Vliv polymorfismů CYP2C19 na bezpečnost a účinnost vorikonazolu

Zdůvodnění studie:

Přestože se výskyt invazivní aspergilózy (IA) u pacientů s hematologickými malignitami snížil o polovinu, její úmrtnost stále zůstává významným klinickým problémem.

Vorikonazol je terapií první volby pro léčbu IA. Vzhledem k tomu, že má úzké terapeutické okno, vysokou inter/intraindividuální variabilitu a nelineární farmakokinetiku, doporučuje se terapeutické monitorování léčiv (TDM) k optimalizaci klinických výsledků. Vorikonazol je metabolizován hlavně CYP2C19 (enzym cytochrom P450) a v menší míře enzymy CYP3A4 a CYP2C9. Mezi různými kovariátami je genetická variabilita CYP2C19 hlavním determinantem, který přispívá k interindividuální variabilitě vorikonazolu. Zatímco pomalí metabolizátoři jsou náchylnější k toxicitě, riziko selhání léčby u ultrametabolizátorů je považováno za vyšší. TDM zlepšuje bezpečnost a účinnost léčby vorikonazolem. Vhodná doba pro TDM je po prvních několika dnech (2-5 dnech) zahájení standardní léčby. Dokud se neprovede TDM, mohou se však objevit některé nežádoucí reakce na léky (ADR) a odchylky od terapeutického rozmezí. Začátek s farmakogeneticky řízenou dávkou by zajistil bezpečnější a účinnější terapii, dokud nebude provedena TDM, a vedlo by k méně častému TDM se sníženými náklady na léčbu. Kromě toho lze výsledky farmakogenetických testů použít také při interpretaci optimální dávky jiných léků, které jsou metabolizovány stejným enzymem. Individuální farmakogenetická data také umožňují bezpečnější a cenově výhodnější úpravy terapie i v budoucnu.

Primárním cílem studie je proto určit vliv genetických polymorfismů CYP2C19 na frekvenci a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s vorikonazolem během studijního období v turecké univerzitní nemocnici. Sekundárním cílem je určit vliv genetických polymorfismů CYP2C19 na účinnost vorikonazolu v tomto prostředí. Naše studie zaplní tuto mezeru posouzením vlivu polymorfismů CYP2C19 na bezpečnost a účinnost vorikonazolu, který se používá u pacientů s hematologickou malignitou k léčbě IA.

1.Metody

Populace studie bude vybrána z pacientů ve věku 18 a více let, kteří jsou hospitalizováni v hematologické službě Dokuz Eylul University Hospital kvůli hematologické malignitě a dostávají vorikonazol pro léčbu IFI, která je diagnostikována na základě EORTC/MSG (European Organization pro výzkum a léčbu rakoviny / studijní skupiny mykózy).

1.1. Sběr dat a vzorků

1.1.1. Sběr dat: Na začátku budou demografické a klinické informace zaznamenávány přímo od všech pacientů a doplněny z jejich lékařských záznamů. Všichni pacienti budou sledováni výzkumným týmem denně po dobu prvních 7 dnů po zahájení léčby vorikonazolem a poté ve dnech 14, 30 a 60. Veškerá následná opatření budou zpočátku probíhat prostřednictvím posouzení lékařských záznamů s dodatečnými údaji zadávanými přímo od pacienta. Zdravotní záznamy zahrnují: systém elektronických nemocničních záznamů (PROBEL), papírové záznamy pacientů a další dokumenty o sledování pacientů.

Během běžné klinické péče jsou nežádoucí účinky denně sledovány hematologem a/nebo specialistou na infekční onemocnění. Ve dnech jeden až sedm po zahájení léčby vorikonazolem budou výzkumníci zaznamenávat tato klinická hodnocení denně; tyto údaje zachytí i ve dnech 14. a 30.

U účastníků, kteří buď zahájili aktivní léčbu vorikonazolem před tím, než byli přijati, nebo byli přijati během udržovací fáze jejich vorikonazolového režimu, výzkumný tým posoudí jejich lékařské záznamy retrospektivně mezi bodem náboru a prvním dnem jejich aktivní léčby vorikonazolem, aby zjistil. ADR.

Ve dnech 30 a 60 bude přežití pacienta zaznamenáváno pouze kontrolou záznamů pacientů.

Odpověď na léčbu (účinnost) bude stanovena na základě kritérií konsenzu EORTC/MSG 30. Tyto údaje budou získány ve všech kontrolních bodech (od prvního do sedmého dne a od 14., 30. a 60. dne).

Následné schéma a schéma partnerského toku týkající se protokolu jsou připojeny v příloze.

1.1.2.Odběr vzorků: 1.1.2.1.Vzorky pro analýzu PGx: Pro analýzu PGx účastníci darují jeden 9ml vzorek krve odebraný do zkumavky s EDTA (kyselina etylendiamintetraoctová) v den první, kdy se pacientovi odebírají vzorky krve. každodenní rutinní klinické účely (bez nutnosti dalšího zavádění jehly). Vzorky pro analýzu PGx budou kódovány a bezpečně uloženy na Oddělení lékařské farmakologie DEUTF. Vzorky budou skladovány při teplotě -80 stupňů Celsia až do spotřebování. Analýza PGx bude na konci studie provedena na katedře molekulární a klinické farmakologie na univerzitě v Liverpoolu. Účastníci a lékaři nebudou informováni o genotypu účastníka, protože se jedná o observační studii. Klinická péče účastníka nebude účastí ve studii nijak ovlivněna

1.1.2.2.Vzorky pro stanovení koncentrace vorikonazolu Druhý vzorek krve o objemu 9 ml bude odebrán do zkumavky s červeným uzávěrem pátý den (9. dávka) léčby před ranní dávkou vorikonazolu, opět při odběru krve jako součást rutinního klinického vyšetření. pozor (bez nutnosti dalšího zavádění jehly) ke stanovení minimální koncentrace vorikonazolu v ustáleném stavu. Tento krevní vzorek bude odstředěn a sérum uloženo na Ústavu lékařské farmakologie Lékařské fakulty Univerzity Dokuz Eylul. Po dokončení sledování daného pacienta bude tento vzorek séra přenesen do akreditované laboratoře v Istanbulu v Turecku s udržováním a zajištěním chladícího řetězce během přepravy vzorku, aby byla zaručena integrita vzorku.