Indflydelsen af ​​CYP2C19 polymorfismer på sikkerheden og effektiviteten af ​​voriconazol

Begrundelse for undersøgelsen:

Selvom forekomsten af ​​invasiv aspergillose (IA) hos patienter med hæmatologiske maligniteter er faldet med det halve, er dødeligheden stadig af væsentlig klinisk bekymring.

Voriconazol er førstelinjebehandlingen til behandling af IA. Da det har et snævert terapeutisk vindue, den høje inter/intra-individuelle variabilitet og den ikke-lineære farmakokinetik, anbefales terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) for at optimere de kliniske resultater. Voriconazol metaboliseres hovedsageligt af CYP2C19 (cytokrom P450-enzym) og i mindre grad af CYP3A4- og CYP2C9-enzymer. Blandt de forskellige kovariater er CYP2C19 genetisk variabilitet den vigtigste determinant, der bidrager til interindividuel variabilitet af voriconazol. Mens de dårlige metabolisatorer er mere modtagelige for toksicitet, anses risikoen for behandlingssvigt hos ultra-metabolisatorer for at være højere. TDM forbedrer sikkerheden og effektiviteten af ​​voriconazolbehandling. Det passende tidspunkt for TDM er efter de første par dage (2-5 dage) efter påbegyndelse af standardbehandling. Dog kan nogle bivirkninger (ADR'er) og afvigelser fra det terapeutiske område forekomme, indtil TDM er afsluttet. Begyndelse med farmakogenetisk-guidet dosis ville sikre sikrere og mere effektiv behandling, indtil TDM udføres, og ville føre til mindre hyppig TDM med reducerede behandlingsomkostninger. Desuden kan farmakogenetiske testresultater også bruges ved fortolkning af den optimale dosis af andre lægemidler, der metaboliseres med det samme enzym. De individuelle farmakogenetiske data muliggør også sikrere og omkostningseffektive behandlingsjusteringer i fremtiden.

Derfor er det primære formål med undersøgelsen at bestemme indflydelsen af ​​CYP2C19 genetiske polymorfismer på hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger relateret til voriconazol i løbet af undersøgelsesperioden på et tyrkisk universitetshospital. Det sekundære mål er at bestemme indflydelsen af ​​CYP2C19 genetiske polymorfismer på effektiviteten af ​​voriconazol i denne indstilling. Vores undersøgelse vil udfylde dette hul ved at vurdere indflydelsen af ​​CYP2C19-polymorfismer på sikkerheden og effektiviteten af ​​voriconazol, der bruges til patienter med en hæmatologisk malignitet til behandling af en IA.

1. Metoder

Undersøgelsespopulationen vil blive trukket fra patienter på 18 år og derover, der er indlagt i Dokuz Eylul University Hospitals hæmatologiske service på grund af en hæmatologisk malignitet, og som får voriconazol til behandling af en IFI, som er diagnosticeret baseret på EORTC/MSG (European Organisation). for Forskning og Behandling af Kræft/Mykose Study Group) kriterier.

1.1.Data og prøveindsamling

1.1.1. Dataindsamling: Ved baseline vil demografiske og kliniske oplysninger blive registreret fra alle patienter direkte og suppleret fra deres lægejournaler. Alle patienter vil blive fulgt op af forskerholdet dagligt i de første 7 dage efter initiering af voriconazol og derefter på dag 14, 30 og 60. Al opfølgning vil i første omgang ske via vurdering af journaler, med yderligere datainput fra patienten direkte. Journalerne omfatter: det elektroniske sygehusjournalsystem (PROBEL), papirbaserede patientjournaler og andre patientopfølgningsdokumenter.

Under rutinemæssig klinisk pleje overvåges bivirkninger dagligt af en hæmatolog og/eller en specialist i infektionssygdomme. På dag 1 til 7 efter påbegyndelse af voriconazol vil efterforskerne registrere disse kliniske evalueringer dagligt; de vil også fange disse data på dag 14 og 30.

For deltagere, der enten havde startet voriconazol-aktiv behandling, før de blev rekrutteret, eller blev rekrutteret under vedligeholdelsesfasen af ​​deres voriconazol-kur, vil forskerholdet vurdere deres lægejournaler retrospektivt mellem rekrutteringspunktet og dag ét af deres aktive voriconazol-behandling for at opdage Bivirkninger.

På dag 30 og 60 vil patientoverlevelse kun blive registreret ved gennemgang af patientjournaler.

Behandlingsrespons (effektivitet) vil blive bestemt ud fra EORTC/MSG-konsensuskriterierne 30. Disse data vil blive indhentet på alle opfølgningspunkter (fra dag et til syv og dag 14, 30 og 60).

Opfølgningsskemaet og konsortens flowdiagram vedrørende protokollen er vedhæftet i bilaget.

1.1.2. Prøveindsamling: 1.1.2.1. Prøver til PGx-analyse: Til PGx-analyse vil deltagerne donere en 9 mL blodprøve opsamlet i et EDTA-rør (ethylendiamintetraeddikesyre) på dag ét, mens blodprøver tages fra patienten til daglige rutinemæssige kliniske formål (uden at kræve anden kanyleindsættelse). Prøver til PGx-analyse vil blive kodet og opbevaret sikkert i afdelingen for medicinsk farmakologi ved DEUTF. Prøverne vil blive opbevaret -80 celsius grader, indtil de er brugt op. PGx-analyse vil blive udført i afdelingen for molekylær og klinisk farmakologi ved universitetet i Liverpool i slutningen af ​​undersøgelsen. Deltagere og læger vil ikke blive informeret om deltagerens genotype, da dette er et observationsstudie. Deltagerens kliniske pleje vil ikke blive påvirket på nogen måde ved at deltage i undersøgelsen

1.1.2.2. Prøver til bestemmelse af voriconazolkoncentration Den anden 9 mL blodprøve vil blive opsamlet i et rødt rør på den femte dag (9. dosis) af behandlingen før morgendosis voriconazol, igen mens blod udtages som en del af rutinemæssig klinisk omhyggeligt (uden at kræve anden kanyleindsættelse) for at bestemme den laveste koncentration af voriconazol ved steady state. Denne blodprøve vil blive centrifugeret, og serumet opbevares i Institut for Medicinsk Farmakologi på Dokuz Eylul University Fakultet for Medicin. Når opfølgningen er afsluttet for en given patient, vil denne serumprøve blive overført til et akkrediteret laboratorium i Istanbul, Tyrkiet, med vedligeholdelse og sikring af kølekæden under prøvetransporten for at garantere prøvens integritet.