A CYP2C19 polimorfizmusok hatása a vorikonazol biztonságosságára és hatékonyságára

A tanulmány indoklása:

Bár az invazív aspergillosis (IA) incidenciája hematológiai rosszindulatú betegeknél a felére csökkent, halálozási aránya továbbra is jelentős klinikai aggodalomra ad okot.

A vorikonazol az első vonalbeli terápia az IA kezelésére. Mivel szűk terápiás ablakkal, nagy inter/intraindividuális variabilitással és nemlineáris farmakokinetikával rendelkezik, a terápiás gyógyszermonitoring (TDM) javasolt a klinikai eredmények optimalizálása érdekében. A vorikonazolt elsősorban a CYP2C19 (citokróm P450 enzim), és kisebb mértékben a CYP3A4 és CYP2C9 enzimek metabolizálják. A különféle kovariánsok közül a CYP2C19 genetikai variabilitása a fő meghatározó tényező, amely hozzájárul a vorikonazol interindividuális variabilitásához. Míg a gyenge metabolizálók érzékenyebbek a toxicitásra, a kezelés sikertelenségének kockázata az ultra-metabolizálók esetében magasabb. A TDM javítja a vorikonazol-kezelés biztonságát és hatékonyságát. A TDM megfelelő időpontja a standard kezelés megkezdésének első néhány napja (2-5 nap) után van. Mindazonáltal előfordulhat néhány gyógyszermellékhatás (ADR) és a terápiás tartománytól való eltérés a TDM elvégzéséig. A farmakogenetikailag irányított dózissal való kezdés biztonságosabb és hatékonyabb terápiát biztosítana a TDM elvégzéséig, és ritkább TDM-hez vezetne, alacsonyabb kezelési költségek mellett. Továbbá a farmakogenetikai tesztek eredményei felhasználhatók más, ugyanazzal az enzimmel metabolizálódó gyógyszerek optimális dózisának értelmezésekor is. Az egyedi farmakogenetikai adatok biztonságosabb és költséghatékonyabb terápiamódosítást tesznek lehetővé a jövőben is.

Ezért a vizsgálat elsődleges célja a CYP2C19 genetikai polimorfizmusainak a vorikonazollal kapcsolatos mellékhatások gyakoriságára és súlyosságára gyakorolt ​​hatásának meghatározása a vizsgálati időszak során egy török ​​egyetemi kórházban. A másodlagos cél a CYP2C19 genetikai polimorfizmusainak a vorikonazol hatékonyságára gyakorolt ​​hatásának meghatározása ebben a környezetben. Vizsgálatunk ezt a hiányt pótolja azzal, hogy felméri a CYP2C19 polimorfizmusok hatását a vorikonazol biztonságosságára és hatékonyságára, amelyet rosszindulatú hematológiai daganatos betegeknél alkalmaznak az IA kezelésére.

1. Módszerek

A vizsgálati populációt 18 éves vagy annál idősebb betegek alkotják, akik rosszindulatú hematológiai daganat miatt kórházba kerültek a Dokuz Eylul Egyetemi Kórház Hematológiai Szolgálatán, és vorikonazolt kapnak az EORTC/MSG (Európai Szervezet) alapján diagnosztizált IFI kezelésére. for Research and Treatment of Cancer / Mycosis Study Group) kritériumai.

1.1.Adat- és mintagyűjtés

1.1.1. Adatgyűjtés: Kiinduláskor minden beteg demográfiai és klinikai adatait közvetlenül rögzítik, és kiegészítik az orvosi feljegyzéseiből. A kutatócsoport minden beteget naponta nyomon követ a vorikonazol-kezelés megkezdését követő első 7 napban, majd a 14., 30. és 60. napon. Minden nyomon követés kezdetben az orvosi feljegyzések értékelésén keresztül történik, további adatokkal közvetlenül a pácienstől. Az orvosi nyilvántartások magukban foglalják: az elektronikus kórházi nyilvántartási rendszert (PROBEL), a papír alapú betegnyilvántartásokat és egyéb betegkövetési dokumentumokat.

A rutin klinikai ellátás során az ADR-eket naponta ellenőrzi egy hematológus munkatárs és/vagy egy fertőző betegség specialista. A vorikonazol-kezelés megkezdését követő 1-7. napon a vizsgálók naponta rögzítik ezeket a klinikai értékeléseket; a 14. és 30. napon is rögzítik ezeket az adatokat.

Azon résztvevők esetében, akik a felvételük előtt megkezdték a vorikonazol aktív kezelést, vagy a vorikonazol kezelési rend fenntartó szakaszában vették fel őket, a kutatócsoport a felvétel időpontja és az aktív vorikonazol-kezelés első napja között visszamenőlegesen értékeli az orvosi feljegyzéseiket, hogy felismerje. ADR-ek.

A 30. és 60. napon a betegek túlélési adatait csak a betegnyilvántartások áttekintésével rögzítik.

A kezelési választ (hatékonyságot) az EORTC/MSG konszenzus kritériumai alapján határozzák meg 30. Ezeket az adatokat az összes nyomon követési ponton (az első naptól a hetedik napig, valamint a 14., 30. és 60. napig) megkapják.

A protokollra vonatkozó nyomon követési sémát és a konzorcium folyamatábráját a mellékletben csatoljuk.

1.1.2. Mintagyűjtés: 1.1.2.1. Minták PGx analízishez: A PGx analízishez a résztvevők egy 9 ml-es vérmintát adnak le egy EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav) csőbe az első napon, miközben vérmintát vesznek a pácienstől. napi rutin klinikai célokra (más tűszúrás nélkül). A PGx analízishez szükséges mintákat kódolják és biztonságosan tárolják a DEUTF Orvosi Farmakológiai Osztályán. A mintákat -80 celsius fokon tárolják a felhasználásig. A PGx-elemzést a Liverpooli Egyetem Molekuláris és Klinikai Farmakológiai Tanszékén végzik el a tanulmány végén. A résztvevők és az orvosok nem kapnak tájékoztatást a résztvevő genotípusáról, mivel ez egy megfigyeléses vizsgálat. A vizsgálatban való részvétel semmilyen módon nem befolyásolja a résztvevő klinikai ellátását

1.1.2.2.Minták a vorikonazol-koncentráció meghatározásához A második 9 ml-es vérmintát a kezelés ötödik napján (9. adag) egy piros kupakos csőbe gyűjtik a reggeli vorikonazol adag előtt, miközben ismét vérvétel történik a rutin klinikai vizsgálat részeként. óvatosan (anélkül, hogy szükség lenne bármilyen más tűszúrásra), hogy meghatározzák a vorikonazol minimális koncentrációját egyensúlyi állapotban. Ezt a vérmintát centrifugálják, és a szérumot a Dokuz Eylul Egyetem Orvostudományi Karának Orvosi Farmakológiai Tanszékén tárolják. Amikor egy adott betegnél befejeződik a nyomon követés, ezt a szérummintát egy akkreditált laboratóriumba szállítják Isztambulban, Törökországban, a mintaszállítás során a hideglánc karbantartásával és biztosításával a minta integritásának garantálása érdekében.