L'influenza dei polimorfismi del CYP2C19 sulla sicurezza e l'efficacia del voriconazolo

Motivazione dello studio:

Sebbene l'incidenza dell'aspergillosi invasiva (IA) nei pazienti con neoplasie ematologiche sia diminuita della metà, il suo tasso di mortalità rimane ancora motivo di notevole preoccupazione clinica.

Il voriconazolo è la terapia di prima linea per il trattamento dell'IA. Poiché ha una finestra terapeutica ristretta, l'elevata variabilità inter/intra-individuale e la farmacocinetica non lineare, si raccomanda il monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) per ottimizzare i risultati clinici. Voriconazolo è metabolizzato principalmente dal CYP2C19 (enzima del citocromo P450) e, in misura minore, dagli enzimi CYP3A4 e CYP2C9. Tra le varie covariate, la variabilità genetica del CYP2C19 è il principale determinante che contribuisce alla variabilità interindividuale del voriconazolo. Mentre i lenti metabolizzatori sono più suscettibili alla tossicità, il rischio di fallimento del trattamento negli ultra-metabolizzatori è considerato più elevato. TDM migliora la sicurezza e l'efficacia del trattamento con voriconazolo. Il momento appropriato per TDM è dopo i primi giorni (2-5 giorni) dall'inizio del trattamento standard. Tuttavia alcune reazioni avverse al farmaco (ADR) e deviazioni dall'intervallo terapeutico possono verificarsi fino a quando il TDM non viene eseguito. Iniziare con una dose guidata dalla farmacogenetica garantirebbe una terapia più sicura ed efficace fino a quando non viene eseguito il TDM e porterebbe a TDM meno frequenti con costi di trattamento ridotti. Inoltre, i risultati dei test farmacogenetici possono essere utilizzati anche per interpretare la dose ottimale di altri farmaci metabolizzati con lo stesso enzima. I singoli dati farmacogenetici consentono inoltre aggiustamenti terapeutici più sicuri ed economici anche in futuro.

Pertanto, l'obiettivo primario dello studio è determinare l'influenza dei polimorfismi genetici del CYP2C19 sulla frequenza e sulla gravità delle ADR correlate al voriconazolo durante il periodo di studio in un ospedale universitario turco. L'obiettivo secondario è determinare l'influenza dei polimorfismi genetici del CYP2C19 sull'efficacia del voriconazolo in questo contesto. Il nostro studio colmerà questa lacuna valutando l'influenza dei polimorfismi del CYP2C19 sulla sicurezza e l'efficacia del voriconazolo che viene utilizzato in pazienti con neoplasia ematologica per il trattamento di una IA.

1.Metodi

La popolazione in studio sarà prelevata da pazienti di età pari o superiore a 18 anni che sono ricoverati presso il servizio di ematologia dell'ospedale universitario Dokuz Eylul a causa di una neoplasia ematologica e stanno ricevendo voriconazolo per la gestione di un IFI, che viene diagnosticato sulla base di EORTC/MSG (Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro / gruppo di studio sulla micosi).

1.1.Raccolta di dati e campioni

1.1.1. Raccolta dei dati: al basale, le informazioni demografiche e cliniche saranno registrate direttamente da tutti i pazienti e integrate dalle loro cartelle cliniche. Tutti i pazienti saranno seguiti quotidianamente dal team di ricerca per i primi 7 giorni dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo, e poi nei giorni 14, 30 e 60. Tutto il follow-up avverrà inizialmente tramite la valutazione delle cartelle cliniche, con l'inserimento di dati aggiuntivi direttamente dal paziente. Le cartelle cliniche includono: il sistema di cartelle cliniche elettroniche (PROBEL), cartelle cliniche cartacee e altri documenti di follow-up dei pazienti.

Durante le cure cliniche di routine, le ADR sono monitorate giornalmente da un ricercatore di ematologia e/o da uno specialista in malattie infettive. Nei giorni da uno a sette dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo, gli investigatori registreranno quotidianamente queste valutazioni cliniche; acquisiranno anche questi dati nei giorni 14 e 30.

Per i partecipanti che avevano iniziato il trattamento attivo con voriconazolo prima di essere reclutati o che erano stati reclutati durante la fase di mantenimento del loro regime con voriconazolo, il team di ricerca valuterà retrospettivamente le loro cartelle cliniche tra il momento del reclutamento e il primo giorno del loro trattamento attivo con voriconazolo per rilevare ADR.

Nei giorni 30 e 60, la sopravvivenza del paziente verrà registrata solo mediante revisione delle cartelle cliniche del paziente.

La risposta al trattamento (efficacia) sarà determinata sulla base dei criteri di consenso EORTC/MSG 30. Questi dati saranno ottenuti in tutti i punti di follow-up (dal giorno uno al settimo e dai giorni 14, 30 e 60).

Lo schema di follow-up e il diagramma di flusso della consorte relativo al protocollo sono allegati in appendice.

1.1.2.Raccolta del campione: 1.1.2.1.Campioni per l'analisi PGx: per l'analisi PGx, i partecipanti doneranno un campione di sangue da 9 ml raccolto in una provetta con EDTA (acido etilendiamminotetraacetico) il primo giorno mentre i campioni di sangue vengono prelevati dal paziente per scopi clinici di routine quotidiana (senza richiedere alcun altro inserimento dell'ago). I campioni per l'analisi PGx saranno codificati e conservati in modo sicuro presso il Dipartimento di Farmacologia Medica presso il DEUTF. I campioni verranno conservati a -80 gradi centigradi fino all'esaurimento. L'analisi PGx sarà eseguita presso il Dipartimento di Farmacologia Molecolare e Clinica dell'Università di Liverpool alla fine dello studio. I partecipanti e i medici non saranno informati del genotipo del partecipante in quanto si tratta di uno studio osservazionale. L'assistenza clinica del partecipante non sarà in alcun modo influenzata dalla partecipazione allo studio

1.1.2.2.Campioni per la determinazione della concentrazione di voriconazolo Il secondo campione di sangue da 9 mL sarà raccolto in una provetta con tappo rosso il quinto giorno (9a dose) di trattamento prima della dose mattutina di voriconazolo, sempre mentre il sangue viene raccolto come parte della routine clinica cura (senza richiedere alcun altro inserimento dell'ago) per determinare la concentrazione minima di voriconazolo allo stato stazionario. Questo campione di sangue sarà centrifugato e il siero conservato nel Dipartimento di Farmacologia Medica della Facoltà di Medicina dell'Università Dokuz Eylul. Una volta completato il follow-up per un determinato paziente, questo campione di siero verrà trasferito a un laboratorio accreditato a Istanbul, in Turchia, con il mantenimento e la garanzia della catena del freddo durante il trasporto del campione per garantire l'integrità del campione.