Der Einfluss von CYP2C19-Polymorphismen auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol

Begründung der Studie:

Obwohl die Inzidenz der invasiven Aspergillose (IA) bei Patienten mit hämatologischen Malignomen um die Hälfte zurückgegangen ist, gibt ihre Sterblichkeitsrate nach wie vor Anlass zu erheblicher klinischer Besorgnis.

Voriconazol ist die Erstlinientherapie zur Behandlung von IA. Aufgrund des engen therapeutischen Fensters, der hohen inter-/individuellen Variabilität und der nichtlinearen Pharmakokinetik wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen, um die klinischen Ergebnisse zu optimieren. Voriconazol wird hauptsächlich durch CYP2C19 (Cytochrom-P450-Enzym) und in geringerem Maße durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2C9 metabolisiert. Unter den verschiedenen Kovariaten ist die genetische Variabilität von CYP2C19 die wichtigste Determinante, die zur interindividuellen Variabilität von Voriconazol beiträgt. Während die langsamen Metabolisierer anfälliger für Toxizität sind, gilt das Risiko eines Behandlungsversagens bei Ultrametabolisierern als höher. TDM verbessert die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Voriconazol. Der geeignete Zeitpunkt für TDM liegt nach den ersten Tagen (2-5 Tage) nach Beginn der Standardbehandlung. Es können jedoch einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) und Abweichungen vom therapeutischen Bereich auftreten, bis die TDM abgeschlossen ist. Der Beginn mit einer pharmakogenetisch geführten Dosis würde eine sicherere und wirksamere Therapie gewährleisten, bis der TDM durchgeführt wird, und würde zu einem selteneren TDM mit geringeren Behandlungskosten führen. Darüber hinaus können pharmakogenetische Testergebnisse auch verwendet werden, um die optimale Dosis anderer Arzneimittel zu interpretieren, die mit demselben Enzym metabolisiert werden. Die individuellen pharmakogenetischen Daten ermöglichen auch in Zukunft sicherere und kostengünstigere Therapieanpassungen.

Primäres Ziel der Studie ist es daher, den Einfluss genetischer CYP2C19-Polymorphismen auf die Häufigkeit und Schwere von UAWs im Zusammenhang mit Voriconazol während des Studienzeitraums in einer türkischen Universitätsklinik zu bestimmen. Das sekundäre Ziel ist es, den Einfluss genetischer CYP2C19-Polymorphismen auf die Wirksamkeit von Voriconazol in diesem Setting zu bestimmen. Unsere Studie wird diese Lücke schließen, indem sie den Einfluss von CYP2C19-Polymorphismen auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol untersucht, das bei Patienten mit einer hämatologischen Malignität zur Behandlung einer IA eingesetzt wird.

1.Methoden

Die Studienpopulation wird aus Patienten ab 18 Jahren gezogen, die aufgrund einer hämatologischen Malignität im Hämatologischen Dienst des Dokuz Eylul University Hospital stationär behandelt werden und Voriconazol zur Behandlung einer IFI erhalten, die auf der Grundlage von EORTC/MSG (Europäische Organisation for Research and Treatment of Cancer / Mycosis Study Group) Kriterien.

1.1.Daten- und Probenerhebung

1.1.1.Datenerfassung: Zu Studienbeginn werden demografische und klinische Informationen von allen Patienten direkt erfasst und aus ihren Krankenakten ergänzt. Alle Patienten werden in den ersten 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Voriconazol und dann an den Tagen 14, 30 und 60 täglich vom Forschungsteam nachuntersucht. Die gesamte Nachsorge erfolgt zunächst über die Bewertung der Krankenakten mit zusätzlichen Dateneingaben direkt vom Patienten. Zu den Krankenakten gehören: das elektronische Krankenaktensystem (PROBEL), papierbasierte Patientenakten und andere Unterlagen zur Patientennachsorge.

Während der routinemäßigen klinischen Versorgung werden UAWs täglich von einem Hämatologen und/oder einem Spezialisten für Infektionskrankheiten überwacht. An den Tagen eins bis sieben nach Beginn der Behandlung mit Voriconazol werden die Prüfärzte diese klinischen Bewertungen täglich aufzeichnen; Sie werden diese Daten auch an den Tagen 14 und 30 erfassen.

Bei Teilnehmern, die entweder vor ihrer Rekrutierung mit der Behandlung mit aktivem Voriconazol begonnen hatten oder während der Erhaltungsphase ihres Voriconazol-Regimes rekrutiert wurden, wird das Forschungsteam ihre Krankenakten rückwirkend zwischen dem Zeitpunkt der Rekrutierung und dem ersten Tag ihrer aktiven Voriconazol-Behandlung bewerten, um sie zu erkennen UAWs.

An den Tagen 30 und 60 wird das Überleben des Patienten nur durch Überprüfung der Patientenakten aufgezeichnet.

Das Ansprechen auf die Behandlung (Wirksamkeit) wird basierend auf den EORTC/MSG-Konsenskriterien bestimmt 30. Diese Daten werden an allen Nachsorgepunkten (vom ersten bis zum siebten Tag und den Tagen 14, 30 und 60) erhoben.

Das Nachverfolgungsschema und das Consort-Flussdiagramm zum Protokoll sind im Anhang beigefügt.

1.1.2.Probenentnahme: 1.1.2.1.Proben für die PGx-Analyse: Für die PGx-Analyse spenden die Teilnehmer eine 9-ml-Blutprobe, die am ersten Tag in einem EDTA-Röhrchen (Ethylendiamintetraessigsäure) entnommen wird, während dem Patienten Blutproben entnommen werden tägliche routinemäßige klinische Zwecke (ohne dass eine andere Nadeleinführung erforderlich ist). Proben für die PGx-Analyse werden verschlüsselt und sicher in der Abteilung für Medizinische Pharmakologie des DEUTF aufbewahrt. Die Proben werden bis zum Verbrauch bei -80 Grad Celsius gelagert. Die PGx-Analyse wird am Ende der Studie in der Abteilung für Molekulare und Klinische Pharmakologie der Universität Liverpool durchgeführt. Teilnehmer und Ärzte werden nicht über den Genotyp des Teilnehmers informiert, da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt. Die klinische Versorgung des Teilnehmers wird durch die Teilnahme an der Studie in keiner Weise beeinträchtigt

1.1.2.2.Proben zur Bestimmung der Voriconazol-Konzentration Die zweite 9-ml-Blutprobe wird am fünften Behandlungstag (9. Dosis) vor der morgendlichen Voriconazol-Dosis in ein Röhrchen mit roter Kappe entnommen, wiederum während der Blutentnahme im Rahmen der klinischen Routine Vorsicht (ohne dass eine weitere Nadeleinführung erforderlich ist), um die Voriconazol-Talkonzentration im Steady State zu bestimmen. Diese Blutprobe wird zentrifugiert und das Serum in der Abteilung für Medizinische Pharmakologie der Medizinischen Fakultät der Universität Dokuz Eylul gelagert. Wenn die Nachsorge für einen bestimmten Patienten abgeschlossen ist, wird diese Serumprobe an ein akkreditiertes Labor in Istanbul, Türkei, übertragen, wobei die Kühlkette während des Probentransports aufrechterhalten und sichergestellt wird, um die Probenintegrität zu gewährleisten.