CYP2C19-polymorfismien vaikutus vorikonatsolin turvallisuuteen ja tehoon

Tutkimuksen perustelut:

Vaikka invasiivisen aspergilloosin (IA) ilmaantuvuus potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, on vähentynyt puoleen, sen kuolleisuus on edelleen merkittävä kliininen huolenaihe.

Vorikonatsoli on ensimmäinen linja IA:n hoidossa. Koska sillä on kapea terapeuttinen ikkuna, suuri yksilöiden välinen/sisäinen vaihtelu ja epälineaarinen farmakokinetiikka, terapeuttista lääkeaineseurantaa (TDM) suositellaan kliinisten tulosten optimoimiseksi. Vorikonatsoli metaboloituu pääasiassa CYP2C19:n (sytokromi P450 -entsyymin) ja vähäisemmässä määrin CYP3A4- ja CYP2C9-entsyymien vaikutuksesta. Eri yhteismuuttujien joukossa CYP2C19:n geneettinen vaihtelu on tärkein tekijä, joka vaikuttaa vorikonatsolin yksilöiden väliseen vaihteluun. Vaikka heikot metaboloijat ovat alttiimpia toksisille vaikutuksille, hoidon epäonnistumisen riskin katsotaan olevan korkeampi ultrametabolisoijilla. TDM parantaa vorikonatsolihoidon turvallisuutta ja tehoa. Sopiva aika TDM:lle on muutaman ensimmäisen päivän (2-5 päivää) jälkeen standardihoidon aloittamisesta. Joitakin haittavaikutuksia (ADR) ja terapeuttisesta vaihteluvälistä saattaa kuitenkin esiintyä, kunnes TDM on tehty. Farmakogeneettisesti ohjatulla annoksella aloittaminen varmistaisi turvallisemman ja tehokkaamman hoidon siihen asti, kunnes TDM on tehty, ja johtaisi harvempiin TDM-hoitoihin ja pienentäisi hoitokustannuksia. Lisäksi farmakogeneettisten testien tuloksia voidaan käyttää myös tulkittaessa muiden saman entsyymin kanssa metaboloituvien lääkkeiden optimaalista annosta. Yksittäiset farmakogeneettiset tiedot mahdollistavat myös turvallisemman ja kustannustehokkaamman hoidon säätämisen myös tulevaisuudessa.

Siksi tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää CYP2C19:n geneettisten polymorfismien vaikutus vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheyteen ja vaikeusasteeseen tutkimusjakson aikana turkkilaisessa yliopistollisessa sairaalassa. Toissijaisena tavoitteena on määrittää CYP2C19:n geneettisten polymorfismien vaikutus vorikonatsolin tehokkuuteen tässä tilanteessa. Tutkimuksemme täyttää tämän aukon arvioimalla CYP2C19-polymorfismien vaikutusta vorikonatsolin turvallisuuteen ja tehoon, jota käytetään potilailla, joilla on hematologinen pahanlaatuinen kasvain IA:n hoitoon.

1.Menetelmät

Tutkimuspopulaatio koostuu 18-vuotiaista ja sitä vanhemmista potilaista, jotka ovat sairaalahoidossa Dokuz Eylulin yliopistollisen sairaalan hematologiapalvelussa hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi ja saavat vorikonatsolia IFI:n hoitoon, joka diagnosoidaan EORTC/MSG:n (European Organisation) perusteella. Syövän tutkimukseen ja hoitoon / Mycosis Study Group) kriteerit.

1.1.Tietojen ja näytteiden kerääminen

1.1.1.Tiedonkeruu: Lähtötilanteessa demografiset ja kliiniset tiedot tallennetaan kaikilta potilailta suoraan ja täydennetään heidän potilastietojaan. Tutkimusryhmä seuraa kaikkia potilaita päivittäin ensimmäisten 7 päivän ajan vorikonatsolihoidon aloittamisen jälkeen ja sitten päivinä 14, 30 ja 60. Kaikki seuranta tehdään aluksi potilastietojen arvioinnin avulla, ja lisätiedot syötetään suoraan potilaalta. Sairaalatietoja ovat: sähköinen sairaalarekisterijärjestelmä (PROBEL), paperipohjaiset potilastiedot ja muut potilaiden seuranta-asiakirjat.

Rutiininomaisen kliinisen hoidon aikana haittavaikutuksia tarkkailee päivittäin hematologiatutkija ja/tai infektiotautiasiantuntija. Päivänä 1-7 vorikonatsolihoidon aloittamisen jälkeen tutkijat tallentavat nämä kliiniset arvioinnit päivittäin; he keräävät nämä tiedot myös päivinä 14 ja 30.

Niiden osallistujien osalta, jotka olivat joko aloittaneet aktiivisen vorikonatsolihoidon ennen rekrytointia tai jotka otettiin mukaan heidän vorikonatsolihoitonsa ylläpitovaiheen aikana, tutkimusryhmä arvioi heidän lääketieteellisiä tietojaan takautuvasti rekrytointipisteen ja aktiivisen vorikonatsolihoidon ensimmäisen päivän välillä havaitakseen. ADR:t.

Päivinä 30 ja 60 potilaan eloonjääminen kirjataan vain potilastietojen tarkastelun perusteella.

Hoitovaste (teho) määritetään EORTC/MSG-konsensuskriteerien perusteella 30. Nämä tiedot saadaan kaikissa seurantapisteissä (päivästä 1–7 ja päiviin 14, 30 ja 60).

Protokollan seurantakaavio ja konsortiokaavio ovat liitteenä.

1.1.2. Näytteenotto: 1.1.2.1. Näytteet PGx-analyysiä varten: PGx-analyysiä varten osallistujat luovuttavat yhden 9 ml:n verinäytteen, joka on kerätty EDTA-putkeen (etyleenidiamiinitetraetikkahappo) ensimmäisenä päivänä, samalla kun potilaalta otetaan verinäytteitä päivittäisiin rutiininomaisiin kliinisiin tarkoituksiin (ilman muuta neulan työntämistä). Näytteet PGx-analyysiä varten koodataan ja säilytetään turvallisesti DEUTF:n lääketieteellisen farmakologian osastolla. Näytteet säilytetään -80 celsiusasteessa loppuun asti. PGx-analyysi suoritetaan Liverpoolin yliopiston molekyyli- ja kliinisen farmakologian osastolla tutkimuksen lopussa. Osallistujille ja lääkäreille ei anneta tietoa osallistujan genotyypistä, koska kyseessä on havainnointitutkimus. Tutkimukseen osallistuminen ei vaikuta millään tavalla osallistujan kliiniseen hoitoon

1.1.2.2 Näytteet vorikonatsolipitoisuuden määritystä varten Toinen 9 ml:n verinäyte kerätään punakorkiseen putkeen viidentenä hoitopäivänä (9. annos) ennen aamun vorikonatsoliannosta, kun taas verta kerätään osana rutiininomaista kliinistä työtä huolellisesti (ilman muuta neulan työntämistä) vorikonatsolin pienimmän pitoisuuden määrittämiseksi vakaassa tilassa. Tämä verinäyte sentrifugoidaan ja seerumi säilytetään Dokuz Eylul -yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan lääketieteellisen farmakologian osastolla. Kun tietyn potilaan seuranta on suoritettu, tämä seeruminäyte siirretään akkreditoituun laboratorioon Istanbulissa, Turkissa. Kylmäketju ylläpidetään ja varmistetaan näytteen kuljetuksen aikana näytteen eheyden takaamiseksi.