L'influence des polymorphismes du CYP2C19 sur l'innocuité et l'efficacité du voriconazole

Justification de l'étude :

Bien que l'incidence de l'aspergillose invasive (AI) chez les patients atteints d'hémopathies malignes ait diminué de moitié, son taux de mortalité reste une préoccupation clinique importante.

Le voriconazole est le traitement de première ligne pour le traitement de l'AI. En raison de sa fenêtre thérapeutique étroite, de sa forte variabilité inter/intra-individuelle et de sa pharmacocinétique non linéaire, le suivi thérapeutique médicamenteux (TDM) est recommandé pour optimiser les résultats cliniques. Le voriconazole est principalement métabolisé par le CYP2C19 (enzyme du cytochrome P450) et, dans une moindre mesure, par les enzymes CYP3A4 et CYP2C9. Parmi les différentes covariables, la variabilité génétique du CYP2C19 est le principal déterminant qui contribue à la variabilité interindividuelle du voriconazole. Alors que les métaboliseurs lents sont plus sensibles à la toxicité, le risque d'échec thérapeutique chez les ultra-métaboliseurs est considéré comme plus élevé. Le TDM améliore la sécurité et l'efficacité du traitement au voriconazole. Le moment approprié pour le TDM est après les premiers jours (2 à 5 jours) du début du traitement standard. Cependant, certains effets indésirables des médicaments (EIM) et des écarts par rapport à la plage thérapeutique peuvent survenir jusqu'à ce que le TDM soit effectué. Commencer par une dose guidée par la pharmacogénétique assurerait une thérapie plus sûre et plus efficace jusqu'à ce que le TDM soit effectué et conduirait à un TDM moins fréquent avec des coûts de traitement réduits. En outre, les résultats des tests pharmacogénétiques peuvent également être utilisés lors de l'interprétation de la dose optimale d'autres médicaments qui sont métabolisés avec la même enzyme. Les données pharmacogénétiques individuelles permettent également des ajustements thérapeutiques plus sûrs et rentables à l'avenir.

Par conséquent, l'objectif principal de l'étude est de déterminer l'influence des polymorphismes génétiques du CYP2C19 sur la fréquence et la gravité des effets indésirables liés au voriconazole pendant la période d'étude dans un hôpital universitaire turc. L'objectif secondaire est de déterminer l'influence des polymorphismes génétiques du CYP2C19 sur l'efficacité du voriconazole dans ce contexte. Notre étude comblera cette lacune en évaluant l'influence des polymorphismes du CYP2C19 sur l'innocuité et l'efficacité du voriconazole utilisé chez les patients atteints d'une hémopathie maligne pour traiter une AI.

1.Méthodes

La population à l'étude sera composée de patients âgés de 18 ans et plus hospitalisés au service d'hématologie de l'hôpital universitaire Dokuz Eylul en raison d'une hémopathie maligne et recevant du voriconazole pour la prise en charge d'une IFI, diagnostiquée sur la base de l'EORTC/MSG (Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / groupe d'étude sur les mycoses).

1.1. Collecte de données et d'échantillons

1.1.1.Collecte des données : au départ, les informations démographiques et cliniques seront enregistrées directement auprès de tous les patients et complétées à partir de leurs dossiers médicaux. Tous les patients seront suivis quotidiennement par l'équipe de recherche pendant les 7 premiers jours suivant l'initiation du voriconazole, puis les jours 14, 30 et 60. Tout le suivi se fera initialement par l'évaluation des dossiers médicaux, avec une entrée de données supplémentaires directement du patient. Le dossier médical comprend : le dossier médical informatisé (PROBEL), les dossiers patients sur support papier et autres documents de suivi des patients.

Au cours des soins cliniques de routine, les effets indésirables sont surveillés quotidiennement par un boursier en hématologie et/ou un spécialiste des maladies infectieuses. Les jours un à sept suivant l'initiation du voriconazole, les investigateurs enregistreront quotidiennement ces évaluations cliniques ; ils saisiront également ces données les jours 14 et 30.

Pour les participants qui avaient commencé un traitement actif au voriconazole avant d'être recrutés ou qui ont été recrutés pendant la phase d'entretien de leur régime de voriconazole, l'équipe de recherche évaluera leurs dossiers médicaux rétrospectivement entre le moment du recrutement et le premier jour de leur traitement actif au voriconazole pour détecter ADR.

Aux jours 30 et 60, la survie des patients sera enregistrée uniquement par examen des dossiers des patients.

La réponse au traitement (efficacité) sera déterminée sur la base des critères de consensus EORTC/MSG 30. Ces données seront obtenues à tous les points de suivi (du jour un au septième et jours 14, 30 et 60).

Le schéma de suivi et l'organigramme du consort concernant le protocole sont joints en annexe.

1.1.2.Prélèvement d'échantillons : 1.1.2.1.Échantillons pour l'analyse PGx : pour l'analyse PGx, les participants donneront un échantillon de sang de 9 mL prélevé dans un tube EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique) le premier jour, tandis que des échantillons de sang sont prélevés sur le patient pour à des fins cliniques de routine quotidienne (sans nécessiter aucune autre insertion d'aiguille). Les échantillons pour l'analyse PGx seront codés et stockés en toute sécurité dans le département de pharmacologie médicale du DEUTF. Les échantillons seront stockés à -80 degrés Celsius jusqu'à leur épuisement. L'analyse PGx sera effectuée au Département de pharmacologie moléculaire et clinique de l'Université de Liverpool à la fin de l'étude. Les participants et les médecins ne seront pas informés du génotype du participant car il s'agit d'une étude observationnelle. Les soins cliniques du participant ne seront en aucun cas affectés par sa participation à l'étude

1.1.2.2. Échantillons pour la détermination de la concentration de voriconazole Le deuxième échantillon de sang de 9 ml sera prélevé dans un tube à bouchon rouge le cinquième jour (9e dose) de traitement avant la dose de voriconazole du matin, encore une fois pendant que le sang est prélevé dans le cadre des examens cliniques de routine. précaution (sans nécessiter d'autre insertion d'aiguille) pour déterminer la concentration minimale de voriconazole à l'état d'équilibre. Cet échantillon de sang sera centrifugé et le sérum conservé au Département de pharmacologie médicale de la Faculté de médecine de l'Université Dokuz Eylul. Lorsque le suivi est terminé pour un patient donné, cet échantillon de sérum sera transféré à un laboratoire accrédité à Istanbul, en Turquie, avec maintien et assurance de la chaîne du froid pendant le transport de l'échantillon pour garantir l'intégrité de l'échantillon.