De invloed van CYP2C19-polymorfismen op de veiligheid en werkzaamheid van voriconazol

Reden voor het onderzoek:

Hoewel de incidentie van invasieve aspergillose (IA) bij patiënten met hematologische maligniteiten met de helft is afgenomen, blijft het sterftecijfer nog steeds een groot klinisch probleem.

Voriconazol is de eerstelijnstherapie voor de behandeling van IA. Aangezien het een smal therapeutisch venster heeft, de hoge inter/intra-individuele variabiliteit en niet-lineaire farmacokinetiek, wordt therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) aanbevolen om de klinische resultaten te optimaliseren. Voriconazol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C19 (cytochroom P450-enzym) en, in mindere mate, door CYP3A4- en CYP2C9-enzymen. Van de verschillende covariaten is de genetische variabiliteit van CYP2C19 de belangrijkste determinant die bijdraagt ​​aan de interindividuele variabiliteit van voriconazol. Hoewel de trage metaboliseerders vatbaarder zijn voor toxiciteit, wordt het risico op falen van de behandeling bij ultrametaboliseerders als hoger beschouwd. TDM verbetert de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling met voriconazol. De geschikte tijd voor TDM is na de eerste paar dagen (2-5 dagen) na aanvang van de standaardbehandeling. Er kunnen echter enkele bijwerkingen (ADR's) en afwijking van het therapeutische bereik optreden totdat de TDM is voltooid. Beginnen met een farmacogenetisch geleide dosis zou zorgen voor een veiligere en effectievere therapie totdat de TDM is uitgevoerd en zou leiden tot minder frequente TDM met lagere behandelingskosten. Bovendien kunnen farmacogenetische testresultaten ook worden gebruikt bij het interpreteren van de optimale dosis van andere geneesmiddelen die met hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd. De individuele farmacogenetische gegevens maken ook in de toekomst veiligere en kosteneffectieve therapieaanpassingen mogelijk.

Daarom is de primaire doelstelling van de studie het bepalen van de invloed van genetische polymorfismen van CYP2C19 op de frequentie en ernst van bijwerkingen gerelateerd aan voriconazol tijdens de studieperiode in een Turks academisch ziekenhuis. Het secundaire doel is het bepalen van de invloed van genetische polymorfismen van CYP2C19 op de effectiviteit van voriconazol in deze setting. Onze studie zal deze leemte opvullen door de invloed van CYP2C19-polymorfismen op de veiligheid en werkzaamheid van voriconazol te beoordelen, dat wordt gebruikt bij patiënten met een hematologische maligniteit om een ​​IA te behandelen.

1.Methoden

De onderzoekspopulatie zal worden getrokken uit patiënten van 18 jaar en ouder die zijn opgenomen in het Dokuz Eylul Universitair Ziekenhuis Hematologiedienst vanwege een hematologische maligniteit, en die voriconazol krijgen voor de behandeling van een IFI, die wordt gediagnosticeerd op basis van EORTC/MSG (Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker / Mycose Studiegroep) criteria.

1.1. Gegevens en monsterverzameling

1.1.1.Gegevensverzameling: bij baseline worden demografische gegevens en klinische informatie van alle patiënten rechtstreeks geregistreerd en aangevuld met hun medische dossiers. Alle patiënten zullen dagelijks worden opgevolgd door het onderzoeksteam gedurende de eerste 7 dagen na de start met voriconazol, en daarna op dag 14, 30 en 60. Alle follow-up zal in eerste instantie plaatsvinden via beoordeling van medische dossiers, met rechtstreekse invoer van aanvullende gegevens door de patiënt. De medische dossiers omvatten: het elektronisch ziekenhuisdossiersysteem (PROBEL), papieren patiëntendossiers en andere patiëntenopvolgingsdocumenten.

Tijdens routinematige klinische zorg worden bijwerkingen dagelijks gecontroleerd door een hematoloog en/of een specialist in infectieziekten. Op dag één tot en met zeven na het starten met voriconazol zullen de onderzoekers deze klinische evaluaties dagelijks noteren; ze zullen deze gegevens ook vastleggen op dag 14 en 30.

Voor deelnemers die ofwel begonnen waren met actieve behandeling met voriconazol voordat ze werden gerekruteerd, of die werden gerekruteerd tijdens de onderhoudsfase van hun voriconazol-regime, zal het onderzoeksteam hun medische dossiers retrospectief beoordelen tussen het moment van rekrutering en de eerste dag van hun actieve behandeling met voriconazol om te detecteren ADR's.

Op dag 30 en 60 wordt de overleving van de patiënt geregistreerd door alleen de patiëntendossiers te bekijken.

Behandelingsrespons (werkzaamheid) zal worden bepaald op basis van de EORTC/MSG-consensuscriteria 30. Deze gegevens worden verkregen op alle follow-uppunten (van dag één tot zeven en dagen 14, 30 en 60).

Het vervolgschema en het consort stroomschema mbt het protocol zijn bijgevoegd in de bijlage.

1.1.2.Monsterafname: 1.1.2.1.Samples voor PGx-analyse: Voor PGx-analyse doneren de deelnemers één bloedmonster van 9 ml dat op de eerste dag is verzameld in een EDTA-buisje (ethyleendiaminetetra-azijnzuur), terwijl bloedmonsters van de patiënt worden genomen voor dagelijkse routine klinische doeleinden (zonder dat er een andere naald moet worden ingebracht). Monsters voor PGx-analyse worden gecodeerd en veilig opgeslagen op de afdeling Medische Farmacologie van de DEUTF. De monsters worden bewaard bij -80 graden Celsius totdat ze zijn opgebruikt. Aan het einde van de studie zal PGx-analyse worden uitgevoerd op de afdeling Moleculaire en Klinische Farmacologie van de Universiteit van Liverpool. Deelnemers en artsen worden niet geïnformeerd over het genotype van de deelnemer aangezien dit een observationele studie is. De klinische zorg van de deelnemer wordt op geen enkele manier beïnvloed door deelname aan het onderzoek

1.1.2.2.Stalen voor bepaling van de voriconazolconcentratie Het tweede bloedmonster van 9 ml wordt op de vijfde dag (9e dosis) van de behandeling afgenomen in een buisje met rode dop, vóór de ochtenddosis voriconazol, opnieuw terwijl er bloed wordt afgenomen als onderdeel van de klinische routine. zorg (zonder dat een andere naald moet worden ingebracht) om de dalconcentratie van voriconazol bij steady-state te bepalen. Dit bloedmonster wordt gecentrifugeerd en het serum wordt opgeslagen in de afdeling Medische Farmacologie van de Faculteit Geneeskunde van de Dokuz Eylul Universiteit. Wanneer de follow-up voor een bepaalde patiënt is voltooid, wordt dit serummonster overgebracht naar een geaccrediteerd laboratorium in Istanbul, Turkije, met onderhoud en verzekering van de koelketen tijdens het transport van het monster om de integriteit van het monster te garanderen.