Wpływ polimorfizmów CYP2C19 na bezpieczeństwo i skuteczność worykonazolu

Uzasadnienie badania:

Chociaż częstość występowania inwazyjnej aspergilozy (IA) u pacjentów z nowotworami hematologicznymi zmniejszyła się o połowę, jej śmiertelność nadal pozostaje poważnym problemem klinicznym.

Worykonazol jest terapią pierwszego rzutu w leczeniu IA. Ponieważ ma wąskie okno terapeutyczne, wysoką zmienność międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą oraz nieliniową farmakokinetykę, w celu optymalizacji wyników klinicznych zaleca się terapeutyczne monitorowanie leku (TDM). Worykonazol jest metabolizowany głównie przez CYP2C19 (enzym cytochromu P450) oraz w mniejszym stopniu przez enzymy CYP3A4 i CYP2C9. Spośród różnych współzmiennych, zmienność genetyczna CYP2C19 jest głównym wyznacznikiem, który przyczynia się do zmienności międzyosobniczej worykonazolu. Podczas gdy osoby słabo metabolizujące są bardziej podatne na toksyczność, uważa się, że ryzyko niepowodzenia leczenia u osób ultrametabolizujących jest wyższe. TDM poprawiają bezpieczeństwo i skuteczność leczenia worykonazolem. Właściwy czas na TDM to kilka pierwszych dni (2-5 dni) od rozpoczęcia standardowego leczenia. Jednak do czasu zakończenia TDM mogą wystąpić pewne niepożądane reakcje na lek (ADR) i odstępstwa od zakresu terapeutycznego. Rozpoczęcie od dawki sterowanej farmakogenetycznie zapewniłoby bezpieczniejszą i skuteczniejszą terapię do czasu wykonania TDM i doprowadziłoby do rzadszego TDM przy zmniejszonych kosztach leczenia. Co więcej, wyniki badań farmakogenetycznych mogą być również wykorzystane przy interpretacji optymalnej dawki innych leków metabolizowanych przez ten sam enzym. Indywidualne dane farmakogenetyczne umożliwiają również bezpieczniejsze i tańsze dostosowanie terapii w przyszłości.

Dlatego głównym celem pracy jest określenie wpływu polimorfizmów genetycznych CYP2C19 na częstość i nasilenie działań niepożądanych związanych z worykonazolem w okresie badania w tureckim szpitalu uniwersyteckim. Celem drugorzędnym jest określenie wpływu polimorfizmów genetycznych CYP2C19 na skuteczność worykonazolu w tym układzie. Nasze badanie wypełni tę lukę, oceniając wpływ polimorfizmów CYP2C19 na bezpieczeństwo i skuteczność worykonazolu stosowanego u pacjentów z nowotworem hematologicznym w leczeniu IA.

1.Metody

Populacja badana zostanie wybrana spośród pacjentów w wieku 18 lat i starszych, którzy są hospitalizowani w służbie hematologicznej szpitala uniwersyteckiego Dokuz Eylul z powodu nowotworu hematologicznego i otrzymują worykonazol w celu leczenia IFI, który jest diagnozowany na podstawie EORTC/MSG (Europejska Organizacja ds. Badań i Leczenia Nowotworów / Mycosis Study Group).

1.1.Zbieranie danych i próbek

1.1.1.Zbieranie danych: Na początku dane demograficzne i informacje kliniczne będą rejestrowane bezpośrednio od wszystkich pacjentów i uzupełniane na podstawie ich dokumentacji medycznej. Wszyscy pacjenci będą codziennie obserwowani przez zespół badawczy przez pierwsze 7 dni po rozpoczęciu leczenia worykonazolem, a następnie w dniach 14, 30 i 60. Wszystkie działania następcze będą początkowo polegać na ocenie dokumentacji medycznej, z dodatkowymi danymi wprowadzanymi bezpośrednio przez pacjenta. Dokumentacja medyczna obejmuje: elektroniczny system dokumentacji szpitalnej (PROBEL), papierową dokumentację pacjenta oraz inne dokumenty kontrolne pacjenta.

Podczas rutynowej opieki klinicznej ADR są codziennie monitorowane przez hematologa i/lub specjalistę chorób zakaźnych. W dniach od pierwszego do siódmego po rozpoczęciu leczenia worykonazolem badacze będą codziennie rejestrować te oceny kliniczne; będą również rejestrować te dane w dniach 14 i 30.

W przypadku uczestników, którzy rozpoczęli aktywne leczenie worykonazolem przed rekrutacją lub zostali zrekrutowani w fazie podtrzymującej ich schematu leczenia worykonazolem, zespół badawczy oceni ich dokumentację medyczną retrospektywnie od momentu rekrutacji do pierwszego dnia aktywnego leczenia worykonazolem w celu wykrycia ADRy.

W dniach 30 i 60 przeżycie pacjenta będzie rejestrowane wyłącznie na podstawie przeglądu dokumentacji pacjenta.

Odpowiedź na leczenie (skuteczność) zostanie określona na podstawie uzgodnionych kryteriów EORTC/MSG 30. Dane te będą pozyskiwane we wszystkich punktach kontrolnych (od pierwszego do siódmego dnia oraz w dniach 14, 30 i 60).

Schemat działań następczych i schemat przepływu małżonka dotyczący protokołu są załączone w załączniku.

1.1.2.Pobieranie próbek: 1.1.2.1.Próbki do analizy PGx: W celu analizy PGx uczestnicy oddają jedną 9 ml próbkę krwi pobraną do probówki z EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy) pierwszego dnia, podczas gdy próbki krwi są pobierane od pacjenta do codziennych rutynowych czynnościach klinicznych (bez konieczności wprowadzania jakiejkolwiek innej igły). Próbki do analizy PGx będą kodowane i bezpiecznie przechowywane w Zakładzie Farmakologii Medycznej DEUTF. Próbki będą przechowywane w temperaturze -80 stopni Celsjusza do momentu ich zużycia. Analiza PGx zostanie przeprowadzona na Wydziale Farmakologii Molekularnej i Klinicznej Uniwersytetu w Liverpoolu pod koniec badania. Uczestnicy i lekarze nie będą informowani o genotypie uczestnika, ponieważ jest to badanie obserwacyjne. Udział w badaniu nie wpłynie w żaden sposób na opiekę kliniczną uczestnika

1.1.2.2.Próbki do oznaczania stężenia worykonazolu Druga próbka krwi o objętości 9 ml zostanie pobrana do probówki z czerwonym korkiem piątego dnia (dziewiąta dawka) leczenia przed poranną dawką worykonazolu, ponownie podczas pobierania krwi w ramach rutynowych badań klinicznych ostrożnie (bez konieczności wprowadzania innej igły) w celu określenia minimalnego stężenia worykonazolu w stanie stacjonarnym. Ta próbka krwi zostanie odwirowana, a surowica będzie przechowywana w Zakładzie Farmakologii Medycznej na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Dokuz Eylul. Po zakończeniu obserwacji danego pacjenta, ta próbka surowicy zostanie przeniesiona do akredytowanego laboratorium w Stambule w Turcji, z utrzymaniem i zapewnieniem łańcucha chłodniczego podczas transportu próbki w celu zagwarantowania integralności próbki.