ドライアイ オムニレンツ オムニジェン調査研究の応用 (DOORS)

TFOS DEWS II レポートは、ドライアイを次のように再定義しています。

". . . 涙液層の恒常性の喪失を特徴とし、涙液層の不安定性と高浸透圧、眼表面の炎症と損傷、および神経感覚異常が病因となる眼症状を伴う、眼表面の多因子疾患です。」 ドライアイ疾患 (DED) は世界的な問題であり、世界中で少なくとも 3 億 4,400 万人が苦しんでおり、患者が眼科医を訪れる最も頻繁な原因の 1 つです。 ただし、DED の疫学は、標準化された世界的な定義がないため、引き続き課題となっています。 症状の有無にかかわらず、DED の有病率は 5 ～ 50% です。

涙液の高浸透圧と炎症メディエーターは、DED 症状を誘発し、上皮細胞、表面微絨毛、バリア機能、糖衣、および杯細胞に損傷を与える可能性があります。 上皮細胞の損傷、脂質層とまばたきの異常、糖衣の欠陥、ゲルムチンの喪失、涙液量の減少により、眼球とまぶたの間の潤滑が失われ、摩擦が増加し、症状が生じることがあります。

眼表面の炎症は、涙液分泌の阻害および眼表面における上皮バリア機能の喪失を引き起こし得る。 局所的な高浸透圧につながる涙液膜の崩壊は、直接またはそれが開始する炎症のカスケードを介して、眼表面の損傷を引き起こす可能性があります。 DED の初期段階における無症候性炎症の役割についての理解が深まったことも、さらなる研究を保証するものです。

羊膜 (AM) は組織治癒のアジュバントとして長年利用されており、1910 年に Davis が皮膚移植に使用し、1930 年代に Sorsby が眼の化学的損傷に使用したことが最初に記録されています。 それ以来、ヒト羊膜の移植は、多くの眼科適応症に使用されてきました。 報告では、化学薬品によってひどく損傷した角膜表面の再構築、永続的な角膜上皮欠損の治癒の促進、角膜表面再構築手術の成功の促進、および翼状片の切除または結膜病変の除去後の結膜自家移植片の代用におけるその有効性が説明されています。

ヒト AM には、抗菌、抗血管新生、抗炎症、および抗線維芽細胞の特性があります。 これらの特徴は、DED の治療における AM の使用において役割を果たす可能性があります。 2018 年に McDonald とその同僚によって発表された最近の研究では、凍結保存された AM 治療 (プロケラ) を受けている 84 人の患者 (97 眼) を対象に、以前の最大の医学的管理に加えて、眼表面の改善と全体的な DEWS スコアの重症度の顕著な低下が示されました。治療後3ヶ月まで。 DEWS スコアは (OSDI スコアとは対照的に) 一般的な評価アプローチではありませんが、羊膜がドライアイにプラスの影響を与える可能性があることを示していることに注意してください。

Omnigen は、ヒト由来の脱水羊膜であり、英国ヒト組織局によって認定されています。 凍結保存された AM と比較して、室温で保存できることや、正方形ではなく円形ディスクなどの最適なアプリケーション オプションを作成できることなど、大きな潜在的な利点があります。 さらに重要なことに、Omnigen は、処理中に AM の生化学をより多く保持することが実証されており、その結果、臨床転帰が改善されるはずです。 Omnigen はヒトへの適用が認可されており、Human Tissue Authority (HTA) によって規制されています。 NuVision は、眼科用に 5,000 を超える Omnigen 治療を提供してきましたが、有害事象の報告はありません (HTA の前提条件を報告しています)。

NuVision Biotherapies は、HTA (Human Tissue Authority) の下で施設のライセンスを保持しており、サービスと施設が適正製造基準に準拠していることを監視および保証しています。 適用される規格の多くは、ヨーロッパ/英国の法律および規制で要求される最小値を上回っています。 提供された組織は、HTA によって承認されたプロトコルに従って、NHS 手術室で無菌的に収集されます。 これらのプロトコルには、ドナーの同意と検査、検疫、および臨床使用のための製品のリリースが含まれます。 寄付された組織は収集されると、専用のグレード A 施設で処理され、抗生物質カクテルを使用して除染されます。 個々の Omnigen ピースも、HTA によって定期的に評価される制御された環境でカットおよびパッケージ化されます。 最終製品は、個々の目視検査を含む品質管理手順によって評価され、HTA 承認の組織供給契約に署名して適用するユニットにのみリリースされます。 これにより、ドナーから患者までの完全なトレーサビリティが可能になります。

製造中、Omnigen の個々の部品には、臨床医が Omnigen の正しい向きを判断できるようにするロゴ付きの外科用ペンを使用してマークを付けます。 OmniLenz BCL で使用する場合、組織の上皮側が眼球表面に向くようにします。

Omnigen ピースは、平らな無菌パッケージに個別に梱包されています。 各パックは、バッチの詳細に加えて、個々のアイテム番号を含む HTA 基準に従って明確にラベル付けされています。 製品は照射されておらず、開封するまで無菌のままです。 Omnigen は室温で保管されるため、物流が簡素化されます。 NuVision は Omnigen を受け取っているユニットにアドバイスと機器の両方を提供していますが、トライアル センターを含む多くのユニットは独自のライセンスを保持しています。 これは、HTA による管理と検査の対象でもあることを意味します。 パッケージ内には、有害事象または反応の報告フォームと、そのような事象が発生した場合はすぐに NuVision に電話するようにというアドバイスが同封されています。 今日まで、Omnigen の適用によって引き起こされた患者への害の報告例は​​ありません。

OmniLenz は、縫合や接着剤を必要とせずに Omnigen を適用できるように設計された特注の BCL です。 OmniLenz BCL は CE マーク付きのレンズであり、Menicon によって製造された標準レンズを改良したもので、世界中の何百万人もの人々の治療に使用されています。 変更は、OmniLenz BCL を羊膜の上に挿入できるようにするために、レンズの後部形状を微調整することです。 この開発により、外科的設定ではなく、臨床環境で AM を使用して多数の臨床症状を治療する臨床的機会が生まれました。 快適さ、美学、透明性など、患者のニーズを満たすように設計されています。

OmniLenz BCL を使用した Omnigen の 900 件を超える院内での縫合なしのアプリケーションは、現在までに主に重度の持続性上皮欠損および DED を含む眼の炎症状態の治療に使用されています。

提案された DOORS 研究は、中等度から重度の DED に苦しむ患者に対して、クリニックで縫合なしで Omnigen を適用することの影響を調べることを目的としています。 特に、生活の質 (QoL) 測定や疾患進行の関連する臨床マーカーなど、症状と病理学の両方への影響を調べることを目的としています。 特に注目すべきは、涙液層浸透圧の測定であり、そのデータはこれまでのほとんどの研究で現在欠落しています。

Allergan Inc (カリフォルニア州アーバイン) の Outcomes Research Group によって開発された Ocular Surface Disease Index (OSDI) は、ドライアイ疾患と一致する眼刺激の症状とその影響を迅速に評価するために設計された 12 項目のアンケートです。視覚関連機能について。

治療のリスク

羊膜は人間の組織であるため、人間の組織を受け取ることに関連する感染のリスクがあります。 これらは、少なくとも次のように削減されています。

• 訓練を受けた臨床スタッフによる医学的評価による慎重なドナー選択
• 感染症検査
• Omnigen は、ヒト免疫不全ウイルス、B 型肝炎ウイルス、C 型肝炎ウイルス、ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 (HTLV-I)、梅毒、サイトメガロウイルスの検査で陰性であるドナーから提供されています。
• 生体ドナーからの無菌回収
• グレードAのクリーンルームで処理
• 処理中に抗生物質カクテルを使用した除染による病原体の減少
• 提供から最終包装までの品質管理手順は、訓練を受けたスタッフによって行われます。特に、ヒト組織または組織由来製品の使用のリスクは、プリオン感染のリスクを常に考慮する必要があります。 プリオンは変異型クロイツフェルト・ヤコブ病 (vCJD) を引き起こすことが知られています。 CJD は、散発性、遺伝性 (家族性)、医原性または異型の可能性がある、まれで致命的なヒト変性疾患です。 2013 年 12 月までに報告された英国の vCJD 症例 177 件すべてを分析して、英国での臓器/組織移植による vCJD 感染の可能性を調べたところ、英国での移植に関連した vCJD の証拠は得られませんでした。 したがって、この証拠は、CJD 汚染のリスクとしての以前の英国の要因が最小または存在しないことを示唆しています。

Omnigen は、次の抗生物質を使用して処理されます。

• ゲンタマイシン 200mg/ml
• イミペネム 10mg/ml
• ナイスタチン 125,000 U/ml
• ポリミキシン B 10 mg/ml
• バンコマイシン 2.5 µg/ml 抗生物質過敏症の患者を特定し、それに従って評価する必要があります。 Omnigen の抗生物質レベルは比較的低いです。 組織から放出されると、大部分は涙の生成とまばたきによって目の表面から洗い流されます. しかし、研究によると、涙液中の薬物が血管の鼻粘膜と接触すると、血流への吸収が起こる可能性があります. 抗生物質の「1回限り」の量が全身に行き渡り、感受性反応を誘発する可能性は低いですが、潜在的なリスクを考慮する必要があります.

ヒトの羊膜には免疫原性がなく、角膜には免疫特権があります。 世界中で 100 万件を超える羊膜移植手術が行われたと言っても過言ではありません。 しかし、羊膜が眼表面で免疫応答を誘発するという報告された文献の証拠はなく、異なるドナーから繰り返し適用された後でもありません。 したがって、潜在的なリスクを考慮して患者に説明する必要がありますが、過敏症のリスクは低いです。 患者が Omnigen を使用して診療所で治療され、OmniLenz BCL が適用された場合、何らかの反応が見られた場合、移植片を迅速に取り除くことができます。

Omnigen は、細胞や組織の保存に使用される一般的な凍結保護剤であるラフィノースを使用して処理され、細胞乾燥のための高張性を提供します。 ラフィノース五水和物に対する過敏症の事例の報告された文献証拠はありません。

臨床試験の設計と実施: International Dry Eye WorkShop の臨床試験小委員会の報告書 (2007) の推奨事項を反映するために、試験設計が選択されました。 これは、「臨床試験の最も望ましいデザインは、プロスペクティブ、ランダム化、ダブルマスク、プラセボまたはビヒクル制御の並行グループまたはクロスオーバー研究である」と述べています.

コントロール アームが選択された理由は次のとおりです。

i) 調査中の介入は 2 つの要素で構成されています。目的の羊膜（Omnigen）、および羊膜を所定の位置に保持するために使用されるが間接的な利点がある可能性のある修正された包帯コンタクトレンズ（OmniLenz BCL）。 したがって、変更はいずれかの要素または両方の組み合わせが原因である可能性があります。

ii) バンデージ コンタクト レンズの使用は、DED の治療法として認められています。既存の標準治療を表しています。 OmniLenz BCL 治療だけでは、バンデージ コンタクト レンズと同等と見なされます。

iii) OmniLenz BCL の配置は、患者にとって明らかです。 Omnigen を使用せずに OmniLenz BCL を適用すると、患者は治験介入を受けることをマスクしたままにすることができます。