干眼症 OmniLenz 在 Omnigen 研究中的应用 (DOORS)

TFOS DEWS II 报告将干眼症重新定义为：

“…… 一种多因素眼表疾病，其特征是泪膜失去稳态，并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定和高渗透压、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常起着病因学作用。” 干眼病 (DED) 是一个全球性问题，全世界至少有 3.44 亿人受其折磨，并且是患者就诊眼科医师的最常见原因之一。 然而，由于缺乏标准化的全球定义，DED 的流行病学仍然是一个挑战。 有或没有症状的 DED 患病率在 5% 到 50% 之间。

泪液高渗透压以及炎症介质可能诱发 DED 症状并对上皮细胞、表面微绒毛、屏障功能、糖萼和杯状细胞造成损害。 上皮细胞损伤、脂质层和眨眼异常、糖萼缺陷、凝胶粘蛋白丢失和泪液量减少可能导致眼球和眼睑之间失去润滑，从而导致摩擦增加和症状。

眼表炎症可引起泪液分泌抑制和眼表上皮屏障功能丧失。 泪膜破裂导致局部高渗透压，可直接或通过其引发的炎症级联反应导致眼表损伤。 提高对亚临床炎症在 DED 早期阶段作用的理解也值得进一步研究。

多年来，羊膜 (AM) 一直被用作组织愈合的辅助剂，戴维斯 (Davis) 于 1910 年在皮肤移植期间首次使用羊膜，索尔比 (Sorsby) 在 1930 年代首次使用羊膜来治疗眼睛的化学损伤。 人类羊膜移植已被用于许多眼科适应症。 报告描述了其在重建被化学试剂严重损伤的角膜表面、促进持久性角膜上皮缺损的愈合、提高角膜表面重建手术的成功率以及在切除翼状胬肉或去除结膜病变后替代结膜自体移植物方面的功效。

人类 AM 具有抗菌、抗血管生成、抗炎和抗成纤维细胞特性。 这些特征可能在使用 AM 治疗 DED 中发挥作用。 McDonald 及其同事于 2018 年发表的一项最新研究在 84 名患者（97 只眼）中进行，除了先前的最大医疗管理外，还接受了冷冻保存的 AM 治疗（Prokera），结果表明眼表得到改善，并且总体 DEWS 评分的严重程度显着降低治疗后长达三个月。 请注意，DEWS 评分不是一种常见的评估方法（与 OSDI 评分相反），但表明羊膜可能对干眼症有积极作用。

Omnigen 是一种源自人体的脱水羊膜，经英国人体组织管理局认证。 与冷冻保存的 AM 相比，它具有显着的潜在优势，例如能够在室温下储存并创建最佳应用选项，例如圆盘而不是正方形。 更重要的是，Omnigen 已被证明可以在加工过程中保留更多 AM 的生物化学成分，从而改善临床结果。 Omnigen 已获得人体应用许可，并受人体组织管理局 (HTA) 监管。 NuVision 已交付超过 5,000 种 Omnigen 眼科治疗药物，没有任何不良事件报告（报告 HTA 的先决条件）。

NuVision Biotherapies 持有 HTA（人体组织管理局）颁发的机构许可证，可监督并确保服务和设施符合良好生产规范。 所应用的许多标准都超出了欧洲/英国立法和法规要求的最低标准。 根据 HTA 批准的方案，在 NHS 手术室中无菌收集捐赠的组织。 这些协议包括供体同意和测试、检疫和临床使用产品的放行。 一旦收集到捐赠的组织，就会在专门的 A 级设施中进行处理，并使用抗生素混合物进行净化。 各个 Omnigen 产品也在 HTA 定期评估的受控环境中切割和包装。 最终产品通过质量控制程序进行评估，包括单独的目视检查，并仅发布给签署和应用 HTA 批准的纸巾供应协议的单位。 这使得从捐赠者到患者的完全可追溯性成为可能。

在生产过程中，每个 Omnigen 部件都使用带有徽标的手术笔进行标记，使临床医生能够确定 Omnigen 的正确方向。 与 OmniLenz BCL 一起使用时，组织的上皮侧应朝向眼表。

Omnigen 产品单独包装在扁平无菌包装中。 每个包装都根据 HTA 标准清楚地贴上标签，包括单独的项目编号以及批次详细信息。 该产品未经过辐照，在打开前将保持无菌状态。 Omnigen 在室温下储存，简化了物流。 NuVision 向接收 Omnigen 的单位提供建议和设备，但包括试用中心在内的许多单位都持有自己的许可证。 这意味着它们也受到 HTA 的控制和检查。 包装内附有不良事件或反应报告表和建议，如果发生此类事件，请立即致电 NuVision。 迄今为止，还没有因应用 Omnigen 造成患者伤害的报告案例。

OmniLenz 是一种定制的 BCL，旨在无需缝合或胶水即可应用 Omnigen。 OmniLenz BCL 是一种带有 CE 标志的镜片，由 Menicon 生产的标准镜片改装而成，已用于治疗全球数百万人。 这些修改是对晶状体后部几何形状的微小调整，以允许将 OmniLenz BCL 插入羊膜上方。 这一发展创造了临床机会，可以在临床环境中使用 AM 治疗多种临床病症，而不是在手术环境中。 它旨在满足患者的需求，包括舒适性、美观性和透明度。

迄今为止，已有超过 900 例使用 OmniLenz BCL 的 Omnigen 无缝线临床应用，主要用于治疗严重的持续性上皮缺损和包括 DED 在内的眼部炎症。

拟议的 DOORS 研究旨在检查在没有缝线的情况下在诊所应用 Omnigen 对患有中度至重度 DED 的患者的影响。 它特别旨在检查对症状和病理的影响，包括生活质量 (QoL) 测量和疾病进展的相关临床标志物。 特别值得注意的是泪膜渗透压的测量，目前大多数研究都缺乏这方面的数据。

眼表疾病指数 (OSDI) 由艾尔建公司（加利福尼亚州尔湾市）的结果研究小组开发，是一份包含 12 项的问卷，旨在快速评估与干眼病一致的眼部刺激症状及其影响关于与视觉相关的功能。

治疗的风险

羊膜是人体组织，因此具有与接受人体组织相关的感染风险。 这些至少减少了：

• 由训练有素的临床人员通过医学评估仔细选择供体
• 传染病检测
• Omnigen 来自对人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类嗜 T 淋巴细胞病毒 1 (HTLV-I)、梅毒、巨细胞病毒检测呈阴性的捐赠者
• 活体捐赠者的无菌回收
• A级洁净室加工
• 通过在加工过程中使用抗生素鸡尾酒去污来减少病原体
• 从捐赠到最终包装的质量控制步骤由受过培训的员工执行 特别是，使用任何人体组织或组织衍生产品的风险必须始终考虑朊病毒感染的风险。 已知朊病毒会引起变异型克雅氏病 (vCJD)。 CJD 是一种罕见且致命的人类退行性疾病，可以是偶发的、遗传的（家族性的）、医源性的或变异的。 对截至 2013 年 12 月报告的所有 177 例英国 vCJD 病例的分析寻找 vCJD 通过英国器官/组织移植传播的可能性，但未提供英国移植相关 vCJD 的证据。 因此，这一证据表明，以前作为 CJD 污染风险的英国因素很少甚至不存在。

Omnigen 使用以下抗生素进行处理：

• 庆大霉素 200 毫克/毫升
• 亚胺培南 10 毫克/毫升
• 制霉菌素 125,000 U/ml
• 多粘菌素 B 10 毫克/毫升
• 万古霉素 2.5 µg/ml 对抗生素敏感的患者应根据此进行鉴定和评估。 Omnigen 中的抗生素含量相对较低。 当从组织中释放出来时，大部分会通过泪液产生和眨眼从眼睛表面洗掉。 然而，研究表明，当眼泪中的药物与血管鼻粘膜接触时，就会被吸收到血液中。 成为全身性的“一次性”抗生素量不太可能引起过敏反应，但需要考虑潜在的风险。

人羊膜缺乏免疫原性，而角膜具有免疫特权。 可以肯定地说，全世界已经进行了超过 100 万例羊膜移植手术。 然而，没有报道羊膜在眼表引起免疫反应的文献证据，即使在来自不同供体的重复应用之后也是如此。 因此，尽管仍需要考虑潜在风险并向患者解释，但敏感性风险较低。 如果患者在诊所使用 Omnigen 和 OmniLenz BCL 进行治疗，如果出现任何反应，可以迅速移除移植物。

Omnigen 使用棉子糖进行加工，棉子糖是一种常用的冻干保护剂，用于保存细胞和组织，为细胞干燥提供高渗性。 没有报道任何对棉子糖五水合物敏感的文献证据。

已选择试验设计以反映临床试验设计和实施的建议：国际干眼研讨会临床试验小组委员会的报告（2007 年）。 这表明“临床试验最理想的设计是前瞻性、随机化、双盲、安慰剂或载体对照的平行组或交叉研究”。

选择控制臂的原因如下：

i) 正在研究的干预包括两个要素；预期的羊膜 (Omnigen) 和改良的绷带隐形眼镜 (OmniLenz BCL)，用于将羊膜固定到位但可能具有间接益处。 因此，任何变化都可能是由于任一因素或两者的结合造成的。

ii) 使用绷带隐形眼镜是公认的 DED 治疗方法。并代表现有的护理标准。 单独使用 OmniLenz BCL 治疗被认为等同于绷带式隐形眼镜。

iii) OmniLenz BCL 放置对患者来说是显而易见的。 在没有 Omnigen 的情况下应用 OmniLenz BCL 将使患者能够保持隐蔽状态以接受研究性干预。