非小細胞肺癌（NSCLC）患者におけるオシメルチニブ80mgの有効性と安全性 (BLOSSOM)

包含基準:

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。
2. 必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面による ICF の提供。
3. 男性および女性の患者は、18 歳以上でなければなりません。

4. 患者は文書化されている必要があります（治療前の患者ではEGFRm + [エクソン19の欠失またはL858R]のみが許可されています）および/または以下に指定されている適格なEGFR変異状態を示す中央/局所検査結果が確認されている必要があります。

   -EGFR TKIの前治療を受けた患者：EGFRm +（エクソン19の欠失またはL858R）、および有効なT790M変異状態

5. すべての患者は、MRIスキャンで評価でき、繰り返し評価に適している治験責任医師によって特定されたLMの少なくとも1つの部位に関連するNSCLCを持っている必要があります。 RECIST 1.1による測定可能なINCまたはEXC疾患は必要ありません。 付随する脳転移および以前に放射線療法で治療された脳転移は許可されます。 さらに、無症候性の未治療の BM も許可されます。
6. EGFR TKIの前治療を受けた患者は、EGFR TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ダコミチニブ、アファチニブなど）を少なくとも1回受けていなければならず、他の治療を受けていた可能性があります
7. 患者が T790M 陰性の場合、EXC は以前の EGFR TKI 治療後に安定している必要があります。 患者が T790M 陽性患者である場合、EXC の進行が許可されます
8. -ECOG / WHOのパフォーマンスステータスが0から2で、過去2週間に悪化がなく、最低余命は12週間です。

9. -女性は非常に効果的な避妊手段を使用している必要があり、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査が陰性であるか、スクリーニングで次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠が必要です。

   • 閉経後、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン療法の中止後少なくとも 12 か月間無月経と定義される
   • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
   • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的不妊手術の記録であるが、卵管結紮術は行われていない 詳細情報は、付録 I (出産の可能性のある女性の定義および許容される避妊方法) に記載されています。
10. -男性患者はバリア避妊を使用する意思がある必要があります
11. オプションの遺伝学研究に含めるには、患者は遺伝子研究についてインフォームドコンセントを提供する必要があります。
12. 患者が研究の任意の探索的研究への参加を拒否した場合、患者に罰則や利益の損失はなく、研究の他の側面から除外されることはありません。

除外基準:

1. T790M変異状態を特定できないEGFR TKIの前治療を受けた患者。
2. EGFR TKIで前治療を受け、T790M変異陰性のEXC疾患が進行している患者。 進行性EXC疾患は、治験責任医師の評価によると、登録の3か月前までのRECIST 1.1 PDと定義されています。
3. -ILDの過去の病歴、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎、または臨床的に活動的なILDの証拠。
4. -プロトコルに概説されているように、コンプライアンスと治療に耐える能力を妨げる重大な医学的または精神医学的疾患。

5. 以下の心臓基準のいずれか：

   • 平均静止補正 QTc >470 ミリ秒、スクリーニング クリニックの ECG マシン由来の QTc 値を使用して、ECG から取得
   • 安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、および第2度心ブロック）

   • 以下のような電解質異常、心不全、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、40歳未満の原因不明の突然死など、QTc延長または不整脈イベントのリスクを高める要因を有する患者。 QT間隔を延長し、Torsades de Pointes（TdP）を引き起こすことが知られている親族または併用薬：

     • 低カリウム血症（血清カリウム <3.5 mmol/L）
     • 低マグネシウム血症 (血清マグネシウム <0.7 mmol/L)
     • 低カルシウム血症 (補正血清カルシウム <2.1 mmol/L)

6. -次の検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備または臓器機能：

   • 絶対好中球数 <1.5×109/L
   • 血小板数 <100×109/L
   • ヘモグロビン <90 g/L
   • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が、明らかな肝転移がない場合は正常上限（ULN）の2.5倍以上、または肝転移がある場合はULNの5倍以上
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） 明らかな肝転移がない場合はULNの2.5倍以上、または肝転移がある場合はULNの5倍以上
   • 総ビリルビン (TBL) 肝転移がない場合は ULN の 1.5 倍以上、または記録されたギルバート症候群 (非抱合性高ビリルビン血症) または肝転移がある場合は ULN の 3 倍以上
   • クレアチニン＞1.5× ULNと同時にクレアチニンクリアランス＜50 mL/分（Cockcroft and Gault式により測定または計算）;クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが1.5倍を超える場合にのみ必要です ULN
7. -腫瘍とは無関係の既知のINC出血。
8. -重度の脳症を含む神経系障害の臨床症状を示す患者、または化学性髄膜炎などの治療に関連する重度の神経系損傷を伴う患者。
9. -LMの症状または徴候の評価を妨げる非悪性神経疾患。
10. -IP開始の2週間前までに緊急の脳神経外科的介入（切除またはシャント留置など）を必要とするCNS合併症、またはそのような介入の副作用から回復していない患者。

11. 以下のいずれかによる治療：

    • -IPの最初の投与の14日前までの以前の治療レジメンまたは臨床研究からの進行NSCLCの治療のための細胞毒性化学療法、治験薬、または抗がん剤（EGFR TKI以外）。
    • EGFR TKI（アファチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ダコミチニブ、ゲフィチニブなど）による治療は、IP の初回投与前に最大 8 日間または半減期の約 5 倍のいずれか長い方まで行う（十分なウォッシュアウト時間がない場合）。薬物関連の AE の既知の持続時間と可逆性までの時間に基づいた代替の適切なウォッシュアウト時間は、主任研究者によって合意される可能性があります)。
    • -シトクロムP450（CYP）3A4（少なくとも3週間前）の強力な誘導物質であることが知られている薬またはハーブサプリメントを現在受けている（または研究治療の最初の用量を受ける前に使用を中止できない）患者（付録Hを参照）。 すべての患者は、CYP3A4 に対する誘導効果が知られている医薬品、ハーブサプリメント、および/または食品の摂取の併用を避けるようにしなければなりません。
    • -脱毛症およびグレード2の以前のプラチナ療法に関連した神経障害を除いて、試験治療の開始時にCTCAEグレード1を超える以前の治療による未解決の毒性。
    • -制御されていない高血圧および活動的な出血素因を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠。治験責任医師の意見では、患者が研究に参加することは望ましくない、またはプロトコルへの準拠を危険にさらす、またはB型肝炎、肝炎を含む活動的な感染C、およびヒト免疫不全ウイルス。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
    • 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、または以前にオシメルチニブの十分な吸収を妨げる重大な腸切除を受けた。
    • -IPの初回投与の最大4週間前の大手術（血管アクセスの配置を除く）。

    • 以下の期間中の指定された放射線療法：

      • -IPの最初の投与の2週間前までの広い範囲の放射線療法（全脳放射線療法を含む）による放射線療法
      • IP の初回投与の 2 週間前までに完了しなければならない骨髄の 30% 以上に放射線を照射する患者を除き、IP の初回投与の 1 週間前までの緩和のための限られた照射野での放射線療法。
    • -IPの最初の投与の2週間前までに髄腔内化学療法を受けている患者。
    • -以前にオシメルチニブで治療されました。
    • -この研究で指定された治療以外のLMの放射線療法を含む同時治療の要件。
    • 頭蓋内圧の上昇を制御するためのコルチコステロイドの使用は許可されています
12. -オシメルチニブの活性または不活性な賦形剤、またはオシメルチニブと同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。
13. -研究の計画および/または実施に関与している患者（主任研究者および/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）。
14. 患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断。
15. 患者は以前に本研究に参加したことがありますが、以前にスクリーニングされたが、その後安定化した進行中のEXC疾患のために除外されたT790M変異陰性疾患の再スクリーニングされた患者は除きます。
16. 女性患者のみ-授乳中または現在妊娠中の女性（妊娠検査で陽性であることが確認されています）。
17. 閉所恐怖症、ペースメーカー、金属インプラント、INC 手術用クリップ、および金属異物を含むがこれらに限定されない MRI の禁忌。