Effekt og sikkerhed af 80 mg Osimertinib hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (BLOSSOM)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Levering af underskrevet og dateret skriftlig ICF forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
3. Mandlige og kvindelige patienter skal være mindst 18 år.

4. Patienter skal have dokumenteret (kun tilladt for EGFRm+ [exon 19 deletioner eller L858R] hos forbehandlede patienter) og/eller bekræftet centralt/lokalt testresultat, der viser kvalificeret EGFR-mutationsstatus som specificeret nedenfor:

   - EGFR TKI forbehandlede patienter: EGFRm+ (exon 19 deletioner eller L858R) sammen med gyldig T790M mutationsstatus

5. Alle patienter skal have NSCLC forbundet med mindst 1 sted af LM som identificeret af investigator, som kan vurderes ved MR-scanning, og som er egnet til gentagne vurderinger. Målbar INC- eller EXC-sygdom med RECIST 1.1 er ikke påkrævet. Samtidige hjernemetastaser og hjernemetastaser tidligere behandlet med strålebehandling er tilladt. Derudover er asymptomatisk ubehandlet BM også tilladt.
6. EGFR TKI forbehandlede patienter skal have haft mindst 1 tidligere EGFR TKI (f.eks. gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib eller afatinib) og kan have haft andre behandlingslinjer
7. Hvis patienterne er T790M negative, skal EXC være stabil efter tidligere EGFR TKI-behandling. EXC-progression er tilladt, hvis patienter er T790M-positive patienter
8. ECOG/WHO præstationsstatus 0 til 2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger.

9. Kvinderne skal bruge højeffektive præventionsmidler og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

   • Postmenopausal, defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalt område for institutionen
   • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering. Yderligere information findes i bilag I (Definition af kvinder i den fødedygtige alder og acceptable præventionsmetoder).
10. Mandlige patienter skal være villige til at bruge barriereprævention
11. For at blive inkluderet i det valgfrie genetiske forskningsstudie skal patienter give informeret samtykke til genetisk forskning.
12. Hvis en patient afslår at deltage i nogen frivillig udforskende forskning i undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordele for patienten, og han/hun vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. EGFR TKI-forbehandlede patienter, hvis T790M-mutationsstatus ikke kan bestemmes.
2. EGFR TKI forbehandlede patienter med fremadskridende EXC-sygdom, som er T790M-mutationsnegative. Progredierende EXC-sygdom defineres som RECIST 1.1 PD ikke mere end 3 måneder før indskrivning, pr. investigator-vurdering.
3. Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.
4. Betydelig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der ville forstyrre compliance og evne til at tolerere behandling som beskrevet i protokollen.

5. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QTc >470 msek, opnået fra EKG'er, ved hjælp af screeningsklinikkens EKG maskinafledte QTc-værdi
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok og andengrads hjerteblok)

   • Patienter med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom følgende elektrolytabnormiteter, hjertesvigt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år i første- grad pårørende eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes (TdP):

     • Hypokaliæmi (serumkalium <3,5 mmol/L)
     • Hypomagnesæmi (serummagnesium <0,7 mmol/L)
     • Hypocalcæmi (korrigeret serumcalcium <2,1 mmol/L)

6. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal <1,5×109/L
   • Blodpladetal <100×109/L
   • Hæmoglobin <90 g/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) >2,5× den øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5× ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
   • Aspartataminotransferase (AST) >2,5× ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5× ULN i nærvær af levermetastaser
   • Total bilirubin (TBL) >1,5× ULN hvis ingen levermetastaser eller >3× ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
   • Kreatinin >1,5× ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er >1,5× ULN
7. Kendt INC-blødning, der ikke er relateret til tumor.
8. Patienter med den kliniske manifestation af nervesystemsvigt, herunder svær encefalopati eller med alvorlig nervesystemskade relateret til behandling, såsom kemisk meningitis.
9. Ikke-malign neurologisk sygdom, der ville forstyrre evalueringen af ​​symptomer eller tegn på LM.
10. CNS-komplikationer, der kræver akut neurokirurgisk indgreb (f.eks. resektion eller shuntplacering) op til 2 uger før start af IP eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan intervention.

11. Behandling med et af følgende:

    • Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller anticancerlægemidler (bortset fra EGFR TKI) til behandling af fremskreden NSCLC fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse op til 14 dage før den første dosis af IP.
    • Behandling med en EGFR TKI (f.eks. afatinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib eller gefitinib) op til 8 dage eller ca. 5 x halveringstid, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af IP (hvis tilstrækkelig udvaskningstid ikke har opstået på grund af tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, kunne en alternativ passende udvaskningstid baseret på kendt varighed og tid til reversibilitet af lægemiddelrelaterede bivirkninger aftales af hovedforsker).
    • Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (mindst 3 uger før) (se appendiks H). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4.
    • Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandling med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere platinterapi relateret neuropati.
    • Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
    • Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib.
    • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) op til 4 uger før den første dosis af IP.

    • Strålebehandling, som specificeret, i følgende vinduer:

      • Strålebehandling med et bredt strålingsfelt (inklusiv strålebehandling af hele hjernen) op til 2 uger før den første dosis IP
      • Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation op til 1 uge før den første dosis af IP bortset fra patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven, som skal afsluttes op til 2 uger før den første dosis af IP.
    • Patienter, der modtager intratekal kemoterapi op til 2 uger før den første dosis af IP.
    • Tidligere behandlet med osmertinib.
    • Ethvert krav om samtidig terapi inklusive strålebehandling for LM ud over den specificerede behandling i denne undersøgelse.
    • Brug af kortikosteroid til at kontrollere øget intrakranielt tryk er tilladt
12. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af osimertinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som osimertinib.
13. Patient med involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både hovedinvestigator og/eller personale på undersøgelsesstedet).
14. Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
15. Patient har tidligere deltaget i nærværende undersøgelse, bortset fra rescreenede patienter med T790M mutationsnegativ sygdom, som tidligere blev screenet, men som blev udelukket på grund af fremadskridende EXC-sygdom, som efterfølgende er blevet stabiliseret.
16. Kun for kvindelige patienter - Kvinder, der ammer eller i øjeblikket er gravide (bekræftet med positiv graviditetstest).
17. Kontraindikation til MR, herunder, men ikke begrænset til, klaustrofobi, pacemakere, metalimplantater, INC kirurgiske clips og metalfremmedlegemer.