Eficácia e Segurança de Osimertinibe 80mg em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) (BLOSSOM)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Fornecimento de ICF por escrito assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo obrigatório, amostragem e análises.
3. Pacientes do sexo masculino e feminino devem ter pelo menos 18 anos de idade.

4. Os pacientes devem ter documentado (permitido apenas para EGFRm+ [exon 19 deletions ou L858R] em pacientes pré-tratados) e/ou confirmado o resultado do teste central/local mostrando o status de mutação EGFR elegível conforme especificado abaixo:

   - Pacientes pré-tratados com EGFR TKI: EGFRm+ (exon 19 deleções ou L858R), juntamente com status válido de mutação T790M

5. Todos os pacientes deverão ter NSCLC associado a pelo menos 1 local de LM, conforme identificado pelo investigador, que possa ser avaliado por ressonância magnética e que seja adequado para avaliações repetidas. Doença INC ou EXC mensurável por RECIST 1.1 não é necessária. Metástases cerebrais concomitantes e metástases cerebrais previamente tratadas com radioterapia são permitidas. Além disso, a MB assintomática não tratada também é permitida.
6. Os pacientes pré-tratados com EGFR TKI devem ter tido pelo menos 1 EGFR TKI anterior (por exemplo, gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib ou afatinib) e podem ter outras linhas de terapia
7. Se o paciente for negativo para T790M, o EXC deve estar estável após o tratamento anterior com EGFR TKI. A progressão EXC é permitida se os pacientes forem pacientes positivos para T790M
8. Status de desempenho ECOG/OMS 0 a 2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas.

9. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas altamente eficazes e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar, ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

   • Pós-menopausa, definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por laqueadura tubária Mais informações estão no Apêndice I (Definição de mulheres com potencial para engravidar e métodos contraceptivos aceitáveis).
10. Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira
11. Para inclusão no estudo de pesquisa genética opcional, os pacientes devem fornecer consentimento informado para pesquisa genética.
12. Se um paciente se recusar a participar de qualquer pesquisa exploratória voluntária do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente e ele/ela não será excluído de outros aspectos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes pré-tratados com EGFR TKI cujo estado de mutação T790M não pode ser determinado.
2. Pacientes pré-tratados com EGFR TKI com doença EXC progressiva que são negativos para a mutação T790M. A progressão da doença EXC é definida como RECIST 1.1 PD não mais do que 3 meses antes da inscrição, de acordo com a avaliação do investigador.
3. Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
4. Doença médica ou psiquiátrica significativa que interferiria na adesão e na capacidade de tolerar o tratamento conforme descrito no protocolo.

5. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • QTc médio corrigido em repouso >470 mseg, obtido de ECGs, usando o valor de QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem
   • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau)

   • Pacientes com qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como as seguintes anormalidades eletrolíticas, insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em primeiro parentes de grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes (TdP):

     • Hipocalemia (potássio sérico <3,5 mmol/L)
     • Hipomagnesemia (magnésio sérico <0,7 mmol/L)
     • Hipocalcemia (cálcio sérico corrigido <2,1 mmol/L)

6. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 × 109/L
   • Contagem de plaquetas <100×109/L
   • Hemoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferase (ALT) >2,5× o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5× LSN na presença de metástases hepáticas
   • Aspartato aminotransferase (AST) >2,5× LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5× LSN na presença de metástases hepáticas
   • Bilirrubina total (TBL) >1,5× LSN se não houver metástases hepáticas ou >3× LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas
   • Creatinina >1,5× LSN concomitante com depuração de creatinina <50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5× LSN
7. Hemorragia INC conhecida que não está relacionada ao tumor.
8. Doentes com manifestação clínica de insuficiência do sistema nervoso incluindo encefalopatia grave ou com lesão grave do sistema nervoso relacionada com o tratamento, tal como meningite química.
9. Doença neurológica não maligna que interferiria na avaliação dos sintomas ou sinais de LM.
10. Complicações do SNC que requerem intervenção neurocirúrgica urgente (por exemplo, ressecção ou colocação de shunt) até 2 semanas antes do início do IP ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal intervenção.

11. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

    • Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou drogas anticancerígenas (exceto EGFR TKI) para o tratamento de NSCLC avançado de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico até 14 dias antes da primeira dose de IP.
    • Tratamento com um EGFR TKI (por exemplo, afatinibe, erlotinibe, icotinibe, dacomitinibe ou gefitinibe) até 8 dias ou aproximadamente 5 vezes a meia-vida, o que for mais longo, antes da primeira dose de IP (se o tempo de eliminação suficiente não tiver ocorreu devido ao cronograma ou propriedades farmacocinéticas, um tempo de wash-out alternativo apropriado com base na duração conhecida e no tempo para a reversibilidade dos EAs relacionados ao medicamento pode ser acordado pelo investigador principal).
    • Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 (pelo menos 3 semanas antes) (consulte o Apêndice H). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4.
    • Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia de platina anterior de Grau 2.
    • Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C, e vírus da imunodeficiência humana. A triagem para condições crônicas não é necessária.
    • Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe.
    • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) até 4 semanas antes da primeira dose de IP.

    • Radioterapia, conforme especificado, durante as seguintes janelas:

      • Radioterapia com um amplo campo de radiação (incluindo radioterapia cerebral total) até 2 semanas antes da primeira dose de IP
      • Radioterapia com campo limitado de radiação para paliação até 1 semana antes da primeira dose de IP, exceto para pacientes que recebem radiação em mais de 30% da medula óssea, que deve ser concluída até 2 semanas antes da primeira dose de IP.
    • Pacientes recebendo quimioterapia intratecal até 2 semanas antes da primeira dose de IP.
    • Anteriormente tratado com osimertinibe.
    • Qualquer requisito para terapia concomitante, incluindo radioterapia para LM, além do tratamento especificado neste estudo.
    • O uso de corticosteroide para controlar o aumento da pressão intracraniana é permitido
12. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao osimertinibe.
13. Paciente com envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao investigador principal quanto à equipe do local do estudo).
14. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
15. O paciente já participou do presente estudo, exceto para pacientes retriados com doença negativa para mutação T790M que foram triados anteriormente, mas foram excluídos devido à progressão da doença EXC que foi subsequentemente estabilizada.
16. Apenas para pacientes do sexo feminino - Mulheres que estão amamentando ou atualmente grávidas (confirmado com teste de gravidez positivo).
17. Contra-indicação para ressonância magnética, incluindo, mas não limitado a, claustrofobia, marca-passos, implantes de metal, clipes cirúrgicos INC e corpos estranhos de metal.