Efficacia e sicurezza di 80 mg di osimertinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (BLOSSOM)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
2. Fornitura di ICF scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
3. I pazienti di sesso maschile e femminile devono avere almeno 18 anni di età.

4. I pazienti devono avere documentato (consentito solo per EGFRm+ [delezioni dell'esone 19 o L858R] in pazienti pretrattati) e/o confermato il risultato del test centrale/locale che mostri lo stato di mutazione EGFR ammissibile come specificato di seguito:

   - Pazienti pretrattati con EGFR TKI: EGFRm+ (delezioni dell'esone 19 o L858R), insieme a stato di mutazione T790M valido

5. A tutti i pazienti sarà richiesto di avere NSCLC associato ad almeno 1 sito di LM identificato dallo sperimentatore che può essere valutato mediante risonanza magnetica e che è adatto per valutazioni ripetute. La malattia INC o EXC misurabile secondo RECIST 1.1 non è richiesta. Sono ammesse metastasi cerebrali concomitanti e metastasi cerebrali precedentemente trattate con radioterapia. Inoltre, è consentita anche la BM asintomatica non trattata.
6. I pazienti pretrattati con EGFR TKI devono aver avuto almeno 1 precedente TKI di EGFR (p. es., gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib o afatinib) e possono aver avuto altre linee di terapia
7. Se il paziente è T790M negativo, l'EXC deve essere stabile dopo il precedente trattamento con EGFR TKI. La progressione EXC è consentita se i pazienti sono pazienti positivi per T790M
8. Performance status ECOG/WHO da 0 a 2 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.

9. Le donne devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili, o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

   • Post-menopausa, definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube Ulteriori informazioni si trovano nell'Appendice I (Definizione di donne in età fertile e metodi contraccettivi accettabili).
10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera
11. Per l'inclusione nello studio di ricerca genetica facoltativo, i pazienti devono fornire il consenso informato per la ricerca genetica.
12. Se un paziente rifiuta di partecipare a qualsiasi ricerca esplorativa volontaria dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti pretrattati con EGFR TKI il cui stato di mutazione T790M non può essere determinato.
2. Pazienti pretrattati con EGFR TKI con malattia EXC in progressione che sono negativi alla mutazione T790M. La progressione della malattia EXC è definita come RECIST 1.1 PD non più di 3 mesi prima dell'arruolamento, secondo la valutazione dello sperimentatore.
3. Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
4. Malattia medica o psichiatrica significativa che interferirebbe con la compliance e la capacità di tollerare il trattamento come delineato nel protocollo.

5. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • QTc corretto a riposo medio >470 msec, ottenuto da ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (p. es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado)

   • Pazienti con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come le seguenti anomalie elettrolitiche, insufficienza cardiaca, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in prima parenti di grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta (TdP):

     • Ipokaliemia (potassio sierico <3,5 mmol/L)
     • Ipomagnesemia (magnesio sierico <0,7 mmol/L)
     • Ipocalcemia (calcio sierico corretto <2,1 mmol/L)

6. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili <1,5×109/L
   • Conta piastrinica <100×109/L
   • Emoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5× ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5× ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Bilirubina totale (TBL) >1,5× ULN in assenza di metastasi epatiche o >3× ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
   • Creatinina >1,5× ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5× ULN
7. Emorragia INC nota non correlata al tumore.
8. Pazienti con la manifestazione clinica di insufficienza del sistema nervoso inclusa grave encefalopatia o con gravi lesioni del sistema nervoso correlate al trattamento, come la meningite chimica.
9. Malattia neurologica non maligna che interferirebbe con la valutazione dei sintomi o dei segni di LM.
10. Complicanze del sistema nervoso centrale che richiedono un intervento neurochirurgico urgente (p. es., resezione o posizionamento di uno shunt) fino a 2 settimane prima dell'inizio dell'IP o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale intervento.

11. Trattamento con uno dei seguenti:

    • Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o farmaci antitumorali (diversi dall'EGFR TKI) per il trattamento del NSCLC avanzato da un precedente regime di trattamento o studio clinico fino a 14 giorni prima della prima dose di IP.
    • Trattamento con un TKI dell'EGFR (p. es., afatinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib o gefitinib) fino a 8 giorni o circa 5 volte l'emivita, qualunque sia la più lunga, prima della prima dose di IP (se non è stato raggiunto un tempo di wash-out sufficiente si è verificato a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche, il ricercatore principale potrebbe concordare un tempo di wash-out alternativo appropriato basato sulla durata nota e sul tempo di reversibilità degli eventi avversi correlati al farmaco).
    • Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (almeno 3 settimane prima) (vedere Appendice H). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4.
    • Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di Grado 2.
    • Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
    • Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
    • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) fino a 4 settimane prima della prima dose di IP.

    • Radioterapia, come specificato, durante le seguenti finestre:

      • Radioterapia con un ampio campo di radiazioni (compresa la radioterapia dell'intero cervello) fino a 2 settimane prima della prima dose di IP
      • Radioterapia con un campo limitato di radiazioni per la palliazione fino a 1 settimana prima della prima dose di IP ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo, che deve essere completata fino a 2 settimane prima della prima dose di IP.
    • Pazienti sottoposti a chemioterapia intratecale fino a 2 settimane prima della prima dose di IP.
    • Precedentemente trattato con osimertinib.
    • Qualsiasi requisito per la terapia concomitante inclusa la radioterapia per LM diverso dal trattamento specificato in questo studio.
    • È consentito l'uso di corticosteroidi per controllare l'aumento della pressione intracranica
12. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib.
13. Paziente coinvolto nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al ricercatore principale che/o al personale presso il sito dello studio).
14. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
15. Il paziente ha precedentemente partecipato al presente studio, ad eccezione dei pazienti sottoposti a nuovo screening con malattia negativa alla mutazione T790M che erano stati precedentemente sottoposti a screening ma sono stati esclusi a causa della progressione della malattia EXC che è stata successivamente stabilizzata.
16. Solo per pazienti di sesso femminile - Donne che allattano o sono attualmente in stato di gravidanza (confermato con test di gravidanza positivo).
17. Controindicazione alla risonanza magnetica, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, claustrofobia, pacemaker, impianti metallici, clip chirurgiche INC e corpi estranei metallici.