Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozymertynibu w dawce 80 mg u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (BLOSSOM)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą pisemnego ICF przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.
3. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej muszą mieć co najmniej 18 lat.

4. Pacjenci muszą mieć udokumentowane (dozwolone tylko w przypadku EGFRm+ [delecje eksonu 19 lub L858R] u pacjentów leczonych wcześniej) i/lub potwierdzone wyniki testu centralnego/lokalnego wykazujące kwalifikujący się status mutacji EGFR, jak określono poniżej:

   - Pacjenci leczeni wcześniej EGFR TKI: EGFRm+ (delecje egzonu 19 lub L858R), wraz z ważnym statusem mutacji T790M

5. Wszyscy pacjenci będą musieli mieć NSCLC związanego z co najmniej 1 miejscem LM zidentyfikowanym przez badacza, które można ocenić za pomocą badania MRI i które nadaje się do powtórnych ocen. Mierzalna choroba INC lub EXC według RECIST 1.1 nie jest wymagana. Dopuszczalne są współistniejące przerzuty do mózgu oraz przerzuty do mózgu leczone wcześniej radioterapią. Ponadto dozwolony jest również bezobjawowy nieleczony BM.
6. Pacjenci leczeni wcześniej TKI EGFR musieli mieć wcześniej co najmniej 1 TKI EGFR (np. gefitynib, erlotynib, ikotynib, dakomitynib lub afatynib) i mogli mieć inne linie leczenia
7. Jeśli pacjent jest T790M ujemny, EXC musi być stabilna po uprzednim leczeniu EGFR TKI. Progresja EXC jest dozwolona, ​​jeśli pacjenci są pacjentami T790M-dodatnimi
8. Stan sprawności ECOG/WHO od 0 do 2 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni.

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

   • Okres pomenopauzalny, definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
   • Dokumentacja nieodwracalnej chirurgicznej sterylizacji poprzez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów Dalsze informacje znajdują się w Załączniku I (Definicja kobiet w wieku rozrodczym i dopuszczalnych metod antykoncepcji).
10. Pacjenci płci męskiej muszą być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej
11. W celu włączenia do opcjonalnego badania genetycznego pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę na badania genetyczne.
12. Jeśli pacjent odmówi udziału w jakichkolwiek dobrowolnych badaniach eksploracyjnych w ramach badania, pacjent nie poniesie żadnej kary ani nie utraci korzyści, ani nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci leczeni wstępnie TKI EGFR, u których nie można określić statusu mutacji T790M.
2. Pacjenci leczeni wstępnie EGFR TKI z postępującą chorobą EXC, którzy nie mają mutacji T790M. Postępująca choroba EXC jest zdefiniowana jako RECIST 1.1 PD nie więcej niż 3 miesiące przed włączeniem, według oceny badacza.
3. Historia medyczna ILD, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płucnej.
4. Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która przeszkadzałaby w przestrzeganiu zaleceń i tolerowaniu leczenia zgodnie z protokołem.

5. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   • Średni spoczynkowy QTc > 470 ms, uzyskany z EKG, przy użyciu klinicznej przesiewowej wartości QTc uzyskanej maszynowo EKG
   • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia i blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia)

   • Pacjenci, u których występują jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak następujące zaburzenia elektrolitowe, niewydolność serca, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. krewni stopnia lub inne leki towarzyszące, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują Torsades de Pointes (TdP):

     • Hipokaliemia (potas w surowicy <3,5 mmol/l)
     • Hipomagnezemia (magnez w surowicy <0,7 mmol/l)
     • Hipokalcemia (skorygowane stężenie wapnia w surowicy <2,1 mmol/l)

6. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5×109/l
   • Liczba płytek krwi <100×109/l
   • Hemoglobina <90 g/l
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 × GGN przy obecności przerzutów do wątroby
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2,5 × GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
   • Bilirubina całkowita (TBL) >1,5 × GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub >3 × GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby
   • Kreatynina > 1,5 × GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny wynosi >1,5× ULN
7. Znany krwotok INC niezwiązany z guzem.
8. Pacjenci z klinicznymi objawami niewydolności układu nerwowego, w tym ciężką encefalopatią lub z ciężkim uszkodzeniem układu nerwowego związanym z leczeniem, takim jak chemiczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
9. Niezłośliwa choroba neurologiczna, która może zakłócać ocenę objawów podmiotowych i podmiotowych LM.
10. Powikłania OUN, które wymagają pilnej interwencji neurochirurgicznej (np. resekcja lub założenie zastawki) do 2 tygodni przed rozpoczęciem IP lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej interwencji.

11. Leczenie dowolnym z poniższych:

    • Jakakolwiek cytotoksyczna chemioterapia, badane środki lub leki przeciwnowotworowe (inne niż EGFR TKI) stosowane w leczeniu zaawansowanego NSCLC z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego do 14 dni przed podaniem pierwszej dawki IP.
    • Leczenie TKI EGFR (np. afatynibem, erlotynibem, ikotynibem, dakomitynibem lub gefitynibem) do 8 dni lub około 5-krotnie dłuższy okres półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki IP (jeśli nie upłynął wystarczający czas wypłukiwania wystąpiło z powodu harmonogramu lub właściwości farmakokinetycznych, główny badacz może uzgodnić alternatywny odpowiedni czas wypłukiwania w oparciu o znany czas trwania i czas do odwrócenia AE związanych z lekiem).
    • Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej) (patrz Załącznik H). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4.
    • Wszelkie nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią, większe niż stopnia 1. wg CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2. związanej z wcześniejszą terapią platyną.
    • Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus niedoboru odporności. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
    • Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu.
    • Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) do 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki IP.

    • Radioterapia zgodnie z zaleceniami w następujących oknach:

      • Radioterapia szerokim polem promieniowania (w tym radioterapia całego mózgu) do 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki IP
      • Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego do 1 tygodnia przed pierwszą dawką IP z wyjątkiem pacjentów poddawanych napromienianiu powyżej 30% szpiku kostnego, które należy zakończyć do 2 tygodni przed pierwszą dawką IP.
    • Pacjenci otrzymujący chemioterapię dokanałową do 2 tygodni przed pierwszą dawką IP.
    • Wcześniej leczony ozymertynibem.
    • Wszelkie wymagania dotyczące równoczesnej terapii, w tym radioterapii LM, innej niż określona w tym badaniu.
    • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów w celu kontrolowania zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego
12. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze ozymertynibu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ozymertynibu.
13. Pacjent zaangażowany w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno głównego badacza, jak i/lub personelu ośrodka badawczego).
14. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
15. Pacjent brał wcześniej udział w niniejszym badaniu, z wyjątkiem pacjentów poddanych ponownemu badaniu przesiewowemu z chorobą bez mutacji T790M, którzy zostali wcześniej poddani badaniu przesiewowemu, ale zostali wykluczeni z powodu postępującej choroby EXC, która została następnie ustabilizowana.
16. Tylko dla kobiet - Kobiety karmiące piersią lub będące w ciąży (potwierdzone pozytywnym testem ciążowym).
17. Przeciwwskazania do MRI, w tym między innymi klaustrofobia, rozruszniki serca, metalowe implanty, klipsy chirurgiczne INC i metalowe ciała obce.