Eficacia y seguridad de 80 mg de osimertinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (BLOSSOM)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Suministro de ICF por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
3. Los pacientes masculinos y femeninos deben tener al menos 18 años de edad.

4. Los pacientes deben haber documentado (solo permitido para EGFRm+ [deleciones del exón 19 o L858R] en pacientes pretratados) y/o resultado de prueba central/local confirmado que muestre el estado de mutación de EGFR elegible como se especifica a continuación:

   - Pacientes pretratados con EGFR TKI: EGFRm+ (deleciones del exón 19 o L858R), junto con estado de mutación T790M válido

5. Se requerirá que todos los pacientes tengan NSCLC asociado con al menos 1 sitio de LM identificado por el investigador que pueda evaluarse mediante resonancia magnética y que sea adecuado para evaluaciones repetidas. No se requiere enfermedad INC o EXC medible por RECIST 1.1. Se permiten metástasis cerebrales concomitantes y metástasis cerebrales previamente tratadas con radioterapia. Además, también se permite la BM asintomática no tratada.
6. Los pacientes pretratados con TKI de EGFR deben haber tenido al menos 1 TKI de EGFR anterior (p. ej., gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib o afatinib) y pueden haber recibido otras líneas de terapia
7. Si el paciente es T790M negativo, EXC debe ser estable después de un tratamiento previo con TKI de EGFR. Se permite la progresión EXC si los pacientes son pacientes positivos para T790M
8. Estado funcional ECOG/OMS de 0 a 2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.

9. Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil, o deben tener evidencia de que no son fértiles al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

   • Posmenopáusica, definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas Más información en el Apéndice I (Definición de mujeres en edad fértil y métodos anticonceptivos aceptables).
10. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera.
11. Para la inclusión en el estudio de investigación genética opcional, los pacientes deben dar su consentimiento informado para la investigación genética.
12. Si un paciente se niega a participar en cualquier investigación exploratoria voluntaria del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficio para el paciente y no será excluido de otros aspectos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes pretratados con EGFR TKI cuyo estado de mutación T790M no se puede determinar.
2. Pacientes pretratados con EGFR TKI con enfermedad EXC progresiva que son negativos para la mutación T790M. La enfermedad EXC progresiva se define como PD RECIST 1.1 no más de 3 meses antes de la inscripción, según la evaluación del investigador.
3. Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
4. Enfermedad médica o psiquiátrica significativa que podría interferir con el cumplimiento y la capacidad de tolerar el tratamiento como se describe en el protocolo.

5. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Promedio de QTc corregido en reposo >470 mseg, obtenido de ECG, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado)

   • Pacientes con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos, como las siguientes anomalías electrolíticas, insuficiencia cardíaca, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad en primer grado. familiares de grado o cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes (TdP):

     • Hipopotasemia (potasio sérico <3,5 mmol/L)
     • Hipomagnesemia (magnesio sérico <0,7 mmol/L)
     • Hipocalcemia (calcio sérico corregido <2,1 mmol/L)

6. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5×109/L
   • Recuento de plaquetas <100×109/L
   • Hemoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
   • Aspartato aminotransferasa (AST) >2,5x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5x ULN en presencia de metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
   • Creatinina >1,5 × ULN concurrente con depuración de creatinina <50 ml/min (medida o calculada mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es >1,5× ULN
7. Hemorragia INC conocida que no está relacionada con el tumor.
8. Pacientes con la manifestación clínica de insuficiencia del sistema nervioso, incluida la encefalopatía grave o con lesión grave del sistema nervioso relacionada con el tratamiento, como la meningitis química.
9. Enfermedad neurológica no maligna que podría interferir con la evaluación de síntomas o signos de LM.
10. Complicaciones del SNC que requieran una intervención neuroquirúrgica urgente (p. ej., resección o colocación de una derivación) hasta 2 semanas antes del inicio de la IP o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha intervención.

11. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

    • Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación o medicamentos contra el cáncer (que no sean EGFR TKI) para el tratamiento de NSCLC avanzado de un régimen de tratamiento previo o estudio clínico hasta 14 días antes de la primera dosis de IP.
    • Tratamiento con un TKI de EGFR (p. ej., afatinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib o gefitinib) hasta 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media, lo que sea mayor, antes de la primera dosis de IP (si no ha transcurrido suficiente tiempo de lavado). ocurrido debido al cronograma o a las propiedades farmacocinéticas, el investigador principal podría acordar un tiempo de lavado alternativo apropiado basado en la duración conocida y el tiempo hasta la reversibilidad de los EA relacionados con el fármaco).
    • Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (al menos 3 semanas antes) (consulte el Apéndice H). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
    • Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al Grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de Grado 2.
    • Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C, y el virus de la inmunodeficiencia humana. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
    • Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
    • Cirugía mayor (excluyendo colocación de acceso vascular) hasta 4 semanas antes de la primera dosis de IP.

    • Radioterapia, según se especifica, durante las siguientes ventanas:

      • Radioterapia con un amplio campo de radiación (incluida la radioterapia total del cerebro) hasta 2 semanas antes de la primera dosis de IP
      • Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación hasta 1 semana antes de la primera dosis de IP excepto para pacientes que reciben radiación a más del 30% de la médula ósea, que debe completarse hasta 2 semanas antes de la primera dosis de IP.
    • Pacientes que reciben quimioterapia intratecal hasta 2 semanas antes de la primera dosis de IP.
    • Tratado previamente con osimertinib.
    • Cualquier requisito de terapia concurrente, incluida la radioterapia para LM, que no sea el tratamiento especificado en este estudio.
    • Se permite el uso de corticosteroides para controlar el aumento de la presión intracraneal
12. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con estructura química o clase similar a osimertinib.
13. Paciente con participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al investigador principal como al personal del sitio del estudio).
14. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
15. El paciente ha participado previamente en el presente estudio, a excepción de los pacientes reevaluados con enfermedad negativa para la mutación T790M que fueron previamente evaluados pero fueron excluidos debido a la progresión de la enfermedad EXC que posteriormente se estabilizó.
16. Solo para pacientes mujeres: mujeres que están amamantando o actualmente embarazadas (confirmado con una prueba de embarazo positiva).
17. Contraindicaciones para la resonancia magnética, incluidas, entre otras, claustrofobia, marcapasos, implantes metálicos, clips quirúrgicos INC y cuerpos extraños metálicos.