Efficacité et innocuité de 80 mg d'osimertinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) (BLOSSOM)

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
2. Fourniture d'un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
3. Les patients masculins et féminins doivent être âgés d'au moins 18 ans.

4. Les patients doivent avoir documenté (uniquement autorisé pour EGFRm+ [délétions de l'exon 19 ou L858R] chez les patients prétraités) et/ou confirmé un résultat de test central/local montrant un statut de mutation EGFR éligible comme spécifié ci-dessous :

   - Patients pré-traités par EGFR TKI : EGFRm+ (délétions de l'exon 19 ou L858R), ainsi qu'un statut de mutation T790M valide

5. Tous les patients devront avoir un NSCLC associé à au moins 1 site de LM identifié par l'investigateur qui peut être évalué par IRM et qui convient à des évaluations répétées. Une maladie INC ou EXC mesurable par RECIST 1.1 n'est pas requise. Les métastases cérébrales concomitantes et les métastases cérébrales préalablement traitées par radiothérapie sont autorisées. De plus, le BM asymptomatique non traité est également autorisé.
6. Les patients prétraités par un TKI EGFR doivent avoir eu au moins 1 TKI EGFR antérieur (par exemple, gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib ou afatinib) et peuvent avoir eu d'autres lignes de traitement
7. Si le patient est T790M négatif, l'EXC doit être stable après un précédent traitement par EGFR TKI. La progression EXC est autorisée si les patients sont des patients positifs au T790M
8. Statut de performance ECOG/WHO de 0 à 2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale de 12 semaines.

9. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives très efficaces et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

   • Post-ménopausée, définie comme âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si les taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement.
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes De plus amples informations figurent à l'annexe I (Définition des femmes en âge de procréer et méthodes contraceptives acceptables).
10. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception barrière
11. Pour être inclus dans l'étude de recherche génétique facultative, les patients doivent fournir un consentement éclairé pour la recherche génétique.
12. Si un patient refuse de participer à une recherche exploratoire volontaire de l'étude, il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le patient et il ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients prétraités par EGFR TKI dont le statut mutationnel T790M ne peut pas être déterminé.
2. Patients prétraités par EGFR TKI atteints d'une maladie EXC en progression qui sont négatifs pour la mutation T790M. La progression de la maladie EXC est définie comme RECIST 1.1 PD pas plus de 3 mois avant l'inscription, selon l'évaluation de l'investigateur.
3. Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active.
4. Maladie médicale ou psychiatrique importante qui interférerait avec l'observance et la capacité de tolérer le traitement comme indiqué dans le protocole.

5. L'un des critères cardiaques suivants :

   • QTc moyen corrigé au repos > 470 msec, obtenu à partir d'ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré et bloc cardiaque du deuxième degré)

   • Patients présentant des facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que les anomalies électrolytiques suivantes, l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans en première degré apparenté ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des Torsades de Pointes (TdP) :

     • Hypokaliémie (potassium sérique <3,5 mmol/L)
     • Hypomagnésémie (magnésium sérique <0,7 mmol/L)
     • Hypocalcémie (calcium sérique corrigé <2,1 mmol/L)

6. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   • Numération absolue des neutrophiles <1,5 × 109/L
   • Numération plaquettaire <100×109/L
   • Hémoglobine <90 g/L
   • Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
   • Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
   • Bilirubine totale (TBL) > 1,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques
   • Créatinine > 1,5 × LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 × LSN
7. Hémorragie INC connue qui n'est pas liée à la tumeur.
8. Patients présentant la manifestation clinique d'une insuffisance du système nerveux, y compris une encéphalopathie sévère ou une lésion grave du système nerveux liée au traitement, telle qu'une méningite chimique.
9. Maladie neurologique non maligne qui interférerait avec l'évaluation des symptômes ou des signes de LM.
10. Complications du système nerveux central nécessitant une intervention neurochirurgicale urgente (par exemple, résection ou mise en place d'un shunt) jusqu'à 2 semaines avant le début de l'IP ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.

11. Traitement avec l'un des éléments suivants :

    • Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou médicaments anticancéreux (autres que l'EGFR TKI) pour le traitement du NSCLC avancé d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique jusqu'à 14 jours avant la première dose d'IP.
    • Traitement avec un TKI EGFR (par exemple, afatinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib ou gefitinib) jusqu'à 8 jours ou environ 5 × demi-vie, selon la plus longue des deux, avant la première dose d'IP (si un temps de sevrage suffisant n'a pas été sont survenus en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques, un autre temps de sevrage approprié basé sur la durée connue et le temps de réversibilité des EI liés au médicament pourrait être convenu par le chercheur principal).
    • Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (au moins 3 semaines avant) (voir annexe H). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4.
    • Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure de grade 2.
    • Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
    • Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.
    • Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) jusqu'à 4 semaines avant la première dose d'IP.

    • Radiothérapie, tel que spécifié, pendant les fenêtres suivantes :

      • Radiothérapie avec un large champ de rayonnement (y compris la radiothérapie du cerveau entier) jusqu'à 2 semaines avant la première dose d'IP
      • Radiothérapie avec un champ d'irradiation limité pour les soins palliatifs jusqu'à 1 semaine avant la première dose d'IP sauf pour les patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse, qui doit être terminée jusqu'à 2 semaines avant la première dose d'IP.
    • Patients recevant une chimiothérapie intrathécale jusqu'à 2 semaines avant la première dose d'IP.
    • Précédemment traité avec l'osimertinib.
    • Toute exigence de thérapie concomitante, y compris la radiothérapie pour LM autre que le traitement spécifié dans cette étude.
    • L'utilisation de corticostéroïdes pour contrôler l'augmentation de la pression intracrânienne est autorisée
12. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'osimertinib.
13. Patient impliqué dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois à l'investigateur principal et/ou au personnel sur le site de l'étude).
14. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
15. Le patient a déjà participé à la présente étude, à l'exception des patients redépistés avec une maladie à mutation T790M négative qui ont déjà été dépistés mais ont été exclus en raison de la progression de la maladie EXC qui a ensuite été stabilisée.
16. Pour les patientes uniquement - Femmes qui allaitent ou qui sont actuellement enceintes (confirmées par un test de grossesse positif).
17. Contre-indication à l'IRM, y compris, mais sans s'y limiter, la claustrophobie, les stimulateurs cardiaques, les implants métalliques, les clips chirurgicaux INC et les corps étrangers métalliques.