80 mg:n osimertinibin teho ja turvallisuus potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) (BLOSSOM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
2. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen ICF:n toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja.
3. Mies- ja naispotilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.

4. Potilailla on oltava dokumentoitu (sallittu vain EGFRm+ [eksoni 19 deleetiot tai L858R] esihoidetuilla potilailla) ja/tai vahvistettu keskus/paikallinen testitulos, joka osoittaa kelvollisen EGFR-mutaatiostatuksen, kuten alla on määritelty:

   - EGFR TKI:lla esihoitoa saaneet potilaat: EGFRm+ (eksonin 19 deleetiot tai L858R) sekä kelvollinen T790M-mutaatiostatus

5. Kaikilla potilailla on oltava NSCLC, joka liittyy vähintään yhteen tutkijan tunnistamaan LM-kohtaan, joka voidaan arvioida MRI-skannauksella ja joka soveltuu toistuviin arviointeihin. Mitattavissa olevaa INC- tai EXC-sairautta RECIST 1.1:n mukaan ei vaadita. Samanaikaiset aivometastaasit ja sädehoidolla aiemmin hoidetut aivometastaasid ovat sallittuja. Lisäksi oireeton hoitamaton BM on myös sallittu.
6. EGFR TKI:lla esihoidetuilla potilailla on täytynyt olla vähintään yksi aikaisempi EGFR TKI (esim. gefitinibi, erlotinibi, ikotinibi, dakomitinibi tai afatinibi) ja heillä on saattanut olla muita hoitomuotoja
7. Jos potilas on T790M negatiivinen, EXC:n on oltava vakaa aiemman EGFR TKI -hoidon jälkeen. EXC:n eteneminen on sallittua, jos potilaat ovat T790M-positiivisia
8. ECOG/WHO-suorituskykytila ​​0–2 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.

9. Naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

   • Postmenopausaaliset, määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoiksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
   • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat postmenopausaalisilla alueilla.
   • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella. Lisätietoja on liitteessä I (Hedelmällisessä iässä olevien naisten määritelmä ja hyväksyttävät ehkäisymenetelmät).
10. Miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä
11. Valinnaiseen geneettiseen tutkimukseen osallistumiseksi potilaiden on annettava tietoinen suostumus geenitutkimukseen.
12. Jos potilas kieltäytyy osallistumasta mihinkään vapaaehtoiseen tutkimustutkimukseen, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä, eikä häntä suljeta pois tutkimuksen muista näkökohdista.

Poissulkemiskriteerit:

1. EGFR TKI:lla esihoitoa saaneet potilaat, joiden T790M-mutaatiostatusta ei voida määrittää.
2. EGFR TKI esikäsitellyt potilaat, joilla oli etenevä EXC-sairaus ja jotka olivat T790M-mutaationegatiivisia. Etenevä EXC-sairaus määritellään RECIST 1.1 PD:ksi enintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista tutkijan arvioinnin mukaan.
3. Aiempi lääketieteellinen ILD, lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.
4. Merkittävä lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka häiritsee hoitoa ja kykyä sietää hoitoa, kuten protokollassa on kuvattu.

5. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QTc >470 ms, saatu EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG:n koneperäistä QTc-arvoa
   • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos ja toisen asteen sydänkatkos)

   • Potilaat, joilla on tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten seuraavat elektrolyyttihäiriöt, sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla asteen sukulaiset tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsades de Pointes (TdP):

     • Hypokalemia (seerumin kalium <3,5 mmol/l)
     • Hypomagnesemia (seerumin magnesium <0,7 mmol/l)
     • Hypokalsemia (korjattu seerumin kalsium <2,1 mmol/l)

6. Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 × 109/l
   • Verihiutalemäärä <100×109/l
   • Hemoglobiini <90 g/l
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos ei havaittavissa olevia maksametastaaseja tai > 5 × ULN, jos maksametastaaseja on
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 × ULN, jos ei osoitettavissa olevia maksametastaaseja tai > 5 × ULN, jos maksametastaaseja on
   • Kokonaisbilirubiini (TBL) > 1,5 × ULN, jos ei maksametastaaseja tai > 3 × ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasien läsnä ollessa
   • Kreatiniini > 1,5 × ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5× ULN
7. Tunnettu INC-verenvuoto, joka ei liity kasvaimeen.
8. Potilaat, joilla on kliininen oire hermoston vajaatoiminnasta mukaan lukien vaikea enkefalopatia tai vakava hoitoon liittyvä hermostovaurio, kuten kemiallinen aivokalvontulehdus.
9. Ei-pahanlaatuinen neurologinen sairaus, joka häiritsisi LM:n oireiden tai merkkien arviointia.
10. Keskushermoston komplikaatiot, jotka vaativat kiireellistä neurokirurgista toimenpidettä (esim. resektio tai shuntti) enintään 2 viikkoa ennen IP-hoidon aloittamista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.

11. Hoito jollakin seuraavista:

    • Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia, tutkimusaineet tai syöpälääkkeet (muut kuin EGFR TKI) edenneen NSCLC:n hoitoon aikaisemmasta hoito-ohjelmasta tai kliinisestä tutkimuksesta enintään 14 päivää ennen ensimmäistä IP-annosta.
    • Hoito EGFR TKI:llä (esim. afatinibi, erlotinibi, ikotinibi, dakomitinibi tai gefitinibi) enintään 8 päivää tai noin 5× puoliintumisaika, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä IP-annosta (jos riittävä pesuaika ei ole tapahtui aikataulun tai farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi, päätutkija voi sopia vaihtoehtoisesta sopivasta poistumisajasta, joka perustuu tunnettuun kestoon ja lääkkeeseen liittyvien haittavaikutusten palautumisaikaan).
    • Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen) (katso liite H). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia.
    • Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 aiempaan platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.
    • Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan tutkimukseen osallistumisen epätoivottavaksi tai jotka vaarantaisivat tutkimussuunnitelman noudattamisen, tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
    • Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen.
    • Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) enintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä IP-annosta.

    • Sädehoito määritellyllä tavalla seuraavien ikkunoiden aikana:

      • Sädehoito laajalla säteilykentällä (mukaan lukien kokoaivojen sädehoito) enintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä IP-annosta
      • Sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitystä varten enintään 1 viikko ennen ensimmäistä IP-annosta, paitsi potilailla, jotka saavat säteilyä yli 30 %:iin luuytimestä, joka on saatava päätökseen enintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä IP-annosta.
    • Potilaat, jotka saavat intratekaalista kemoterapiaa enintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä IP-annosta.
    • Aiemmin hoidettu osimertinibillä.
    • Kaikki samanaikaisen hoidon vaatimukset, mukaan lukien sädehoito LM:lle, muu kuin tässä tutkimuksessa määritelty hoito.
    • Kortikosteroidien käyttö kohonneen kallonsisäisen paineen hallitsemiseksi on sallittua
12. Aiempi yliherkkyys osimertinibin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin osimertinibi.
13. Potilas, joka osallistuu tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä päätutkijaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
14. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
15. Potilas on osallistunut tähän tutkimukseen aiemmin, lukuun ottamatta uudelleen seulottuja potilaita, joilla oli T790M-mutaationegatiivinen sairaus ja jotka oli aiemmin seulottu, mutta jotka suljettiin pois etenevän EXC-sairauden vuoksi, joka on sittemmin stabiloitunut.
16. Vain naispotilaille - Imettävät tai raskaana olevat naiset (vahvistettu positiivisella raskaustestillä).
17. MRI:n vasta-aihe, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, klaustrofobia, sydämentahdistimet, metalliimplantit, INC-kirurgiset pidikkeet ja metalliset vieraat esineet.