80mg 奥希替尼对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效和安全性 (BLOSSOM)

纳入标准：

1. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。
2. 在任何强制性研究特定程序、抽样和分析之前提供签署并注明日期的书面 ICF。
3. 男性和女性患者必须年满 18 岁。

4. 患者必须有记录（仅允许在接受过治疗的患者中出现 EGFRm+ [外显子 19 缺失或 L858R]）和/或确认的中央/地方测试结果显示符合条件的 EGFR 突变状态，如下所述：

   - EGFR TKI 预处理患者：EGFRm+（外显子 19 缺失或 L858R），以及有效的 T790M 突变状态

5. 将要求所有患者的 NSCLC 与研究者确定的至少 1 个 LM 部位相关，可以通过 MRI 扫描进行评估，并且适合重复评估。 不需要 RECIST 1.1 可测量的 INC 或 EXC 疾病。 允许合并脑转移和先前接受过放射治疗的脑转移。 此外，也允许无症状的未经治疗的 BM。
6. EGFR TKI 预处理患者必须至少接受过 1 次 EGFR TKI（例如，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼或阿法替尼），并且可能接受过其他治疗
7. 如果患者是 T790M 阴性，则 EXC 在之前的 EGFR TKI 治疗后必须稳定。 如果患者是 T790M 阳性患者，则允许 EXC 进展
8. ECOG/WHO 体能状态 0 至 2，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周。

9. 女性必须使用高效的避孕措施，并且如果有生育能力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须通过在筛选时满足以下标准之一来证明没有生育能力：

   • 绝经后，定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
   • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后
   • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术但不是输卵管结扎术进行的不可逆手术绝育的记录更多信息见附录 I（育龄妇女的定义和可接受的避孕方法）。
10. 男性患者必须愿意使用屏障避孕
11. 为了纳入可选的遗传学研究，患者必须提供对基因研究的知情同意。
12. 如果患者拒绝参加该研究的任何自愿探索性研究，则不会对患者造成惩罚或利益损失，并且他/她不会被排除在研究的其他方面之外。

排除标准：

1. 无法确定 T790M 突变状态的 EGFR TKI 预处理患者。
2. EGFR TKI 预先治疗了 T790M 突变阴性的进展性 EXC 疾病患者。 根据研究者评估，进行性 EXC 疾病定义为入组前不超过 3 个月的 RECIST 1.1 PD。
3. ILD、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据。
4. 严重的医学或精神疾病会干扰方案中概述的依从性和耐受治疗的能力。

5. 任何以下心脏标准：

   • 平均静息校正 QTc >470 毫秒，从 ECG 获得，使用筛查诊所 ECG 机器衍生的 QTc 值
   • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞和二度心脏传导阻滞）

   • 有任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素的患者，例如以下电解质异常、心力衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死度亲属或已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的任何伴随药物：

     • 低钾血症（血清钾<3.5 mmol/L）
     • 低镁血症（血清镁<0.7 mmol/L）
     • 低钙血症（校正血清钙<2.1 mmol/L）

6. 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

   • 中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L
   • 血小板计数<100×109/L
   • 血红蛋白 <90 克/升
   • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) >2.5× 正常值上限 (ULN) 如果没有明显的肝转移或 >5× ULN 存在肝转移
   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) >2.5× ULN 如果没有明显的肝转移或 >5× ULN 存在肝转移
   • 如果没有肝转移，总胆红素 (TBL) >1.5× ULN 或 >3× ULN 存在记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移
   • 肌酐 >1.5× ULN 同时肌酐清除率 <50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5× 时才需要确认肌酐清除率 ULN
7. 与肿瘤无关的已知 INC 出血。
8. 有严重脑病等神经系统衰竭临床表现或与治疗相关的严重神经系统损伤，如化学性脑膜炎。
9. 会干扰 LM 症状或体征评估的非恶性神经系统疾病。
10. 在 IP 开始前最多 2 周需要紧急神经外科干预（例如，切除或分流放置）的 CNS 并发症或尚未从此类干预的副作用中恢复的患者。

11. 用以下任何一种方法治疗：

    • 任何细胞毒性化学疗法、研究药物或抗癌药物（EGFR TKI 除外），用于治疗来自先前治疗方案或临床研究的晚期 NSCLC，直至首次 IP 给药前 14 天。
    • 在首次 IP 给药前使用 EGFR TKI（例如阿法替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼或吉非替尼）治疗长达 8 天或大约 5 倍半衰期，以较长者为准（如果没有足够的洗脱时间）由于时间表或 PK 特性而发生，主要研究者可以根据已知的持续时间和药物相关 AE 的可逆性时间商定替代的适当洗脱时间）。
    • 目前正在接受（或在接受首次研究治疗之前无法停止使用）药物或草药补充剂的患者，这些药物或草药补充剂已知是细胞色素 P450 (CYP) 3A4 的强诱​​导剂（至少 3 周前）（参见附录 H）。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。
    • 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于 CTCAE 1 级，但脱发和先前铂类治疗相关的 2 级神经病变除外。
    • 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加研究或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、肝炎C、人类免疫缺陷病毒。 不需要筛查慢性病。
    • 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品，或先前进行过明显的肠切除术，这些都会妨碍奥希替尼的充分吸收。
    • 首次 IP 给药前最多 4 周进行大手术（不包括放置血管通路）。

    • 按照规定，在以下窗口期间进行放射治疗：

      • 在首次 IP 给药前最多 2 周进行大范围放射治疗（包括全脑放射治疗）
      • 在 IP 首剂给药前 1 周内进行有限放疗以进行姑息性放疗，但接受超过 30% 骨髓放疗的患者除外，该放疗必须在 IP 首剂给药前 2 周内完成。
    • 在首次 IP 给药前最多 2 周接受鞘内化疗的患者。
    • 之前接受过奥希替尼治疗。
    • 除本研究中指定的治疗外，对 LM 的同步治疗（包括放疗）的任何要求。
    • 允许使用皮质类固醇来控制颅内压升高
12. 对奥希替尼的活性或非活性赋形剂或与奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
13. 参与研究计划和/或实施的患者（适用于研究中心的主要研究者和/或工作人员）。
14. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
15. 患者之前曾参加过本研究，但重新筛查的 T790M 突变阴性患者除外，这些患者之前接受过筛查但由于进展性 EXC 疾病随后已稳定而被排除在外。
16. 仅限女性患者 - 正在哺乳或目前怀孕的女性（确认妊娠试验呈阳性）。
17. MRI 禁忌症，包括但不限于幽闭恐惧症、心脏起搏器、金属植入物、INC 手术夹和金属异物。