Účinnost a bezpečnost 80 mg Osimertinibu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) (BLOSSOM)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
3. Muži a ženy musí být starší 18 let.

4. Pacienti musí mít zdokumentovaný (povoleno pouze pro EGFRm+ [delece exonu 19 nebo L858R] u předléčených pacientů) a/nebo potvrzený výsledek centrálního/lokálního testu ukazující způsobilý stav mutace EGFR, jak je uvedeno níže:

   - Pacienti předléčení EGFR TKI: EGFRm+ (delece exonu 19 nebo L858R), spolu s platným stavem mutace T790M

5. Všichni pacienti budou muset mít NSCLC spojené s alespoň 1 lokalizací LM, jak bylo identifikováno zkoušejícím, které lze hodnotit pomocí MRI skenu a které je vhodné pro opakované hodnocení. Měřitelné onemocnění INC nebo EXC podle RECIST 1.1 není vyžadováno. Současné mozkové metastázy a mozkové metastázy dříve léčené radiační terapií jsou povoleny. Kromě toho je povolena i asymptomatická neléčená BM.
6. Pacienti předléčení EGFR TKI museli mít alespoň 1 předchozí EGFR TKI (např. gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib nebo afatinib) a mohli mít i jiné linie léčby
7. Pokud jsou pacienti T790M negativní, EXC musí být po předchozí léčbě EGFR TKI stabilní. Progrese EXC je povolena, pokud jsou pacienti pozitivní na T790M
8. Stav výkonnosti podle ECOG/WHO 0 až 2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů.

9. Ženy musí používat vysoce účinnou antikoncepci a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

   • Postmenopauzální, definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací Další informace jsou v Příloze I (Definice žen ve fertilním věku a přijatelné antikoncepční metody).
10. Muži musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci
11. Pro zařazení do volitelné studie genetického výzkumu musí pacienti poskytnout informovaný souhlas s genetickým výzkumem.
12. Pokud pacient odmítne účast na jakémkoli dobrovolném průzkumném výzkumu studie, nebude to pro pacienta žádný postih ani ztráta přínosu a nebude vyloučen z jiných aspektů studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti předléčení EGFR TKI, jejichž stav mutace T790M nelze určit.
2. Pacienti předléčení EGFR TKI s progredujícím onemocněním EXC, kteří jsou negativní na mutaci T790M. Progresivní onemocnění EXC je definováno jako RECIST 1.1 PD ne více než 3 měsíce před zařazením, podle hodnocení zkoušejícího.
3. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
4. Významné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by narušovalo compliance a schopnost tolerovat léčbu, jak je uvedeno v protokolu.

5. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrná klidová korigovaná QTc > 470 ms, získaná z EKG s použitím hodnoty QTc odvozené z EKG kliniky
   • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně a blokáda srdce druhého stupně)

   • Pacienti s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako jsou následující abnormality elektrolytů, srdeční selhání, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let v prvním stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a způsobují Torsades de Pointes (TdP):

     • Hypokalémie (sérový draslík <3,5 mmol/l)
     • hypomagnezémie (sérový hořčík <0,7 mmol/l)
     • Hypokalcémie (upravený sérový vápník <2,1 mmol/l)

6. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

   • Absolutní počet neutrofilů <1,5×109/l
   • Počet krevních destiček <100×109/l
   • Hemoglobin <90 g/l
   • Alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5× horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo >5× ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Aspartátaminotransferáza (AST) >2,5× ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy nebo >5× ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Celkový bilirubin (TBL) >1,5× ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo >3× ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
   • Kreatinin >1,5× ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5× ULN
7. Známé krvácení INC, které nesouvisí s nádorem.
8. Pacienti s klinickými projevy selhání nervového systému včetně těžké encefalopatie nebo se závažným poškozením nervového systému souvisejícím s léčbou, jako je chemická meningitida.
9. Nezhoubné neurologické onemocnění, které by narušovalo hodnocení symptomů nebo známek LM.
10. Komplikace CNS, které vyžadují urgentní neurochirurgický zákrok (např. resekce nebo zavedení zkratu) až 2 týdny před zahájením IP nebo pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové intervence.

11. Léčba kterýmkoli z následujících:

    • Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo protinádorová léčiva (jiná než EGFR TKI) pro léčbu pokročilého NSCLC z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie až 14 dní před první dávkou IP.
    • Léčba EGFR TKI (např. afatinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib nebo gefitinib) až 8 dní nebo přibližně 5× poločas, podle toho, co je delší, před první dávkou IP (pokud nebyla dostatečná doba vymytí došlo kvůli rozvrhu nebo vlastnostem PK, hlavní zkoušející mohl odsouhlasit alternativní vhodnou dobu vymytí na základě známé doby trvání a doby do reverzibility nežádoucích účinků souvisejících s léčivem).
    • Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky hodnocené léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (nejméně 3 týdny před) (viz Příloha H). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými induktivními účinky na CYP3A4.
    • Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně před terapií platinou.
    • Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience. Screening na chronické stavy není nutný.
    • Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
    • Velký chirurgický výkon (mimo umístění cévního přístupu) až 4 týdny před první dávkou IP.

    • Radioterapie, jak je uvedeno, během následujících oken:

      • Radioterapie se širokým polem záření (včetně radioterapie celého mozku) až 2 týdny před první dávkou IP
      • Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne před první dávkou IP s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně, která musí být dokončena do 2 týdnů před první dávkou IP.
    • Pacienti, kteří dostávají intratekální chemoterapii až 2 týdny před první dávkou IP.
    • Dříve léčen osimertinibem.
    • Jakýkoli požadavek na souběžnou léčbu včetně radioterapie pro LM jinou než léčbu specifikovanou v této studii.
    • Použití kortikosteroidů ke kontrole zvýšeného intrakraniálního tlaku je povoleno
12. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib.
13. Pacient zapojený do plánování a/nebo provádění studie (platí pro hlavního zkoušejícího a/nebo personál v místě studie).
14. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
15. Pacient se již dříve účastnil této studie, s výjimkou znovu vyšetřených pacientů s onemocněním negativním na mutaci T790M, kteří byli dříve vyšetřeni, ale byli vyloučeni z důvodu progredujícího onemocnění EXC, které bylo následně stabilizováno.
16. Pouze pro pacientky - Kojící nebo aktuálně těhotné ženy (potvrzeno pozitivním těhotenským testem).
17. Kontraindikace k MRI, včetně, ale bez omezení, klaustrofobie, kardiostimulátorů, kovových implantátů, chirurgických klipů INC a kovových cizích těles.