Werkzaamheid en veiligheid van 80 mg osimertinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (BLOSSOM)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. Levering van ondertekende en gedateerde schriftelijke ICF voorafgaand aan verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
3. Mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten minstens 18 jaar oud zijn.

4. Patiënten moeten een gedocumenteerd (alleen toegestaan ​​voor EGFRm+ [exon 19-deleties of L858R] bij voorbehandelde patiënten) en/of bevestigde centrale/lokale testresultaten hebben waaruit de in aanmerking komende EGFR-mutatiestatus blijkt, zoals hieronder gespecificeerd:

   - Voorbehandelde patiënten met EGFR TKI: EGFRm+ (exon 19-deleties of L858R), samen met geldige T790M-mutatiestatus

5. Alle patiënten moeten NSCLC hebben geassocieerd met ten minste 1 plaats van LM zoals geïdentificeerd door de onderzoeker die kan worden beoordeeld met een MRI-scan en die geschikt is voor herhaalde beoordelingen. Meetbare INC- of EXC-ziekte volgens RECIST 1.1 is niet vereist. Gelijktijdige hersenmetastasen en eerder met bestraling behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan. Daarnaast is asymptomatische onbehandelde BM ook toegestaan.
6. Voorbehandelde patiënten met EGFR TKI moeten ten minste 1 eerdere EGFR TKI hebben gehad (bijv. gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib of afatinib) en mogen andere therapielijnen hebben gehad
7. Als de patiënt T790M-negatief is, moet EXC stabiel zijn na eerdere EGFR TKI-behandeling. EXC-progressie is toegestaan ​​als patiënten T790M-positieve patiënten zijn
8. ECOG/WHO-prestatiestatus 0 tot 2 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken.

9. Vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden, of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

   • Postmenopauzaal, gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor de instelling
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders. Meer informatie staat in bijlage I (Definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden en aanvaardbare anticonceptiemethoden).
10. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken
11. Voor opname in de optionele genetische onderzoeksstudie moeten patiënten geïnformeerde toestemming geven voor genetisch onderzoek.
12. Als een patiënt weigert deel te nemen aan een vrijwillig verkennend onderzoek van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de patiënt en wordt hij/zij niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Met EGFR TKI voorbehandelde patiënten van wie de T790M-mutatiestatus niet kan worden vastgesteld.
2. Met EGFR TKI voorbehandelde patiënten met voortschrijdende EXC-ziekte die T790M-mutatienegatief zijn. Voortschrijdende EXC-ziekte wordt gedefinieerd als RECIST 1.1 PD niet meer dan 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, volgens de beoordeling van de onderzoeker.
3. Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
4. Aanzienlijke medische of psychiatrische ziekte die de therapietrouw en het vermogen om de behandeling zoals beschreven in het protocol te tolereren zou verstoren.

5. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddelde gecorrigeerde QTc in rust >470 msec, verkregen uit ECG's, met behulp van de screeningkliniek ECG-machine-afgeleide QTc-waarde
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok)

   • Patiënten met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals de volgende elektrolytenafwijkingen, hartfalen, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar in eerste- graadverwanten of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en Torsades de Pointes (TdP) veroorzaakt:

     • Hypokaliëmie (serumkalium <3,5 mmol/L)
     • Hypomagnesiëmie (serummagnesium <0,7 mmol/L)
     • Hypocalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium <2,1 mmol/L)

6. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen <1,5×109/L
   • Aantal bloedplaatjes <100×109/L
   • Hemoglobine <90 g/L
   • Alanineaminotransferase (ALAT) >2,5× de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of >5× ULN in aanwezigheid van levermetastasen
   • Aspartaataminotransferase (AST) >2,5× ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of >5× ULN in aanwezigheid van levermetastasen
   • Totaal bilirubine (TBL) >1,5× ULN indien geen levermetastasen of >3× ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
   • Creatinine >1,5× ULN gelijktijdig met creatinineklaring <50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft- en Gault-vergelijking); bevestiging van de creatinineklaring is alleen nodig als de creatinine >1,5× is ULN
7. Bekende INC-bloeding die geen verband houdt met de tumor.
8. Patiënten met de klinische manifestatie van falen van het zenuwstelsel, waaronder ernstige encefalopathie, of met ernstig letsel aan het zenuwstelsel gerelateerd aan de behandeling, zoals chemische meningitis.
9. Niet-kwaadaardige neurologische ziekte die de evaluatie van symptomen of tekenen van LM zou verstoren.
10. CZS-complicaties die dringende neurochirurgische interventie vereisen (bijv. resectie of plaatsing van een shunt) tot 2 weken voor aanvang van IP of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke interventie.

11. Behandeling met een van de volgende:

    • Alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen of geneesmiddelen tegen kanker (anders dan EGFR TKI) voor de behandeling van gevorderde NSCLC van een eerdere behandelingsregime of klinische studie tot 14 dagen vóór de eerste dosis IP.
    • Behandeling met een EGFR TKI (bijv. afatinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib of gefitinib) tot 8 dagen of ongeveer 5× halfwaardetijd, welke van de twee het langst is, vóór de eerste dosis IP (als er niet voldoende uitwastijd is optreden als gevolg van schema of farmacokinetische eigenschappen, kan een alternatieve geschikte wash-out-tijd worden overeengekomen op basis van bekende duur en tijd tot reversibiliteit van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen door de hoofdonderzoeker).
    • Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4 (minstens 3 weken ervoor) (zie bijlage H). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel met bekende inducerende effecten op CYP3A4 te vermijden.
    • Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2 eerdere aan platinatherapie gerelateerde neuropathie.
    • Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C, en humaan immunodeficiëntievirus. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
    • Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.
    • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) tot 4 weken voor de eerste dosis IP.

    • Radiotherapie, zoals gespecificeerd, tijdens de volgende vensters:

      • Radiotherapie met een breed bestralingsveld (inclusief bestraling van de gehele hersenen) tot 2 weken voor de eerste dosis IP
      • Radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie tot 1 week voor de eerste dosis IP, behalve voor patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg, die tot 2 weken voor de eerste dosis IP moet zijn voltooid.
    • Patiënten die intrathecale chemotherapie krijgen tot 2 weken voor de eerste dosis IP.
    • Eerder behandeld met osimertinib.
    • Elke vereiste voor gelijktijdige therapie inclusief radiotherapie voor LM anders dan de gespecificeerde behandeling in deze studie.
    • Het gebruik van corticosteroïden om verhoogde intracraniale druk onder controle te houden is toegestaan
12. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib.
13. Patiënt met betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel hoofdonderzoeker als/of personeel op de onderzoekslocatie).
14. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
15. Patiënt heeft eerder deelgenomen aan de huidige studie, met uitzondering van opnieuw gescreende patiënten met T790M-mutatie-negatieve ziekte die eerder werden gescreend maar werden uitgesloten vanwege voortschrijdende EXC-ziekte die vervolgens is gestabiliseerd.
16. Alleen voor vrouwelijke patiënten - Vrouwen die borstvoeding geven of momenteel zwanger zijn (bevestigd met een positieve zwangerschapstest).
17. Contra-indicatie voor MRI, inclusief maar niet beperkt tot claustrofobie, pacemakers, metalen implantaten, INC chirurgische clips en metalen vreemde voorwerpen.