Effekt og sikkerhet av 80 mg Osimertinib hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (BLOSSOM)

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
2. Levering av signert og datert skriftlig ICF før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
3. Mannlige og kvinnelige pasienter må være minst 18 år gamle.

4. Pasienter må ha dokumentert (kun tillatt for EGFRm+ [ekson 19-delesjoner eller L858R] hos forhåndsbehandlede pasienter) og/eller bekreftet sentralt/lokalt testresultat som viser kvalifisert EGFR-mutasjonsstatus som spesifisert nedenfor:

   - EGFR TKI forhåndsbehandlede pasienter: EGFRm+ (ekson 19 delesjoner eller L858R), sammen med gyldig T790M mutasjonsstatus

5. Alle pasienter vil bli pålagt å ha NSCLC assosiert med minst ett sted av LM som identifisert av etterforskeren som kan vurderes ved MR-skanning og som er egnet for gjentatte vurderinger. Målbar INC- eller EXC-sykdom etter RECIST 1.1 er ikke nødvendig. Samtidige hjernemetastaser og hjernemetastaser tidligere behandlet med strålebehandling er tillatt. I tillegg tillates også asymptomatisk ubehandlet BM.
6. EGFR TKI forhåndsbehandlede pasienter må ha hatt minst 1 tidligere EGFR TKI (f.eks. gefitinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib eller afatinib) og kan ha hatt andre behandlingslinjer
7. Hvis pasientene er T790M negative, må EXC være stabil etter tidligere EGFR TKI-behandling. EXC-progresjon er tillatt hvis pasienter er T790M-positive pasienter
8. ECOG/WHO ytelsesstatus 0 til 2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en forventet levealder på minimum 12 uker.

9. Kvinner må bruke svært effektive prevensjonstiltak og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis de er i fertil alder, eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

   • Postmenopausal, definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
   • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen
   • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering Ytterligere informasjon finnes i vedlegg I (Definisjon av kvinner i fertil alder og akseptable prevensjonsmetoder).
10. Mannlige pasienter må være villige til å bruke barriereprevensjon
11. For å bli inkludert i den valgfrie genetiske forskningsstudien, må pasienter gi informert samtykke til genetisk forskning.
12. Hvis en pasient avslår å delta i noen frivillig utforskende forskning av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten, og han/hun vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien.

Ekskluderingskriterier:

1. EGFR TKI forhåndsbehandlede pasienter hvis T790M-mutasjonsstatus ikke kan bestemmes.
2. EGFR TKI forhåndsbehandlede pasienter med progredierende EXC-sykdom som er T790M-mutasjonsnegative. Progredierende EXC-sykdom er definert som RECIST 1.1 PD ikke mer enn 3 måneder før innmelding, per etterforskers vurdering.
3. Tidligere medisinsk historie med ILD, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv ILD.
4. Betydelig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som vil forstyrre etterlevelse og evne til å tolerere behandling som beskrevet i protokollen.

5. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QTc >470 msek, hentet fra EKG, ved bruk av screeningklinikkens EKG maskinavledet QTc-verdi
   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk og andregrads hjerteblokk)

   • Pasienter med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som følgende elektrolyttavvik, hjertesvikt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år i første- grad slektninger eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsades de Pointes (TdP):

     • Hypokalemi (serumkalium <3,5 mmol/L)
     • Hypomagnesemi (serummagnesium <0,7 mmol/L)
     • Hypokalsemi (korrigert serumkalsium <2,1 mmol/L)

6. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall <1,5×109/L
   • Blodplateantall <100×109/L
   • Hemoglobin <90 g/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) >2,5× øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5× ULN i nærvær av levermetastaser
   • Aspartataminotransferase (AST) >2,5× ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5× ULN i nærvær av levermetastaser
   • Totalt bilirubin (TBL) >1,5× ULN hvis ingen levermetastaser eller >3× ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
   • Kreatinin >1,5× ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5× ULN
7. Kjent INC-blødning som ikke er relatert til svulst.
8. Pasienter med den kliniske manifestasjonen av nervesystemsvikt inkludert alvorlig encefalopati eller med alvorlig nervesystemskade relatert til behandling, som kjemisk meningitt.
9. Ikke-malign nevrologisk sykdom som ville forstyrre evaluering av symptomer eller tegn på LM.
10. CNS-komplikasjoner som krever akutt nevrokirurgisk intervensjon (f.eks. reseksjon eller shuntplassering) inntil 2 uker før oppstart av IP eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik intervensjon.

11. Behandling med noen av følgende:

    • Enhver cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller kreftmedisiner (annet enn EGFR TKI) for behandling av avansert NSCLC fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie inntil 14 dager før den første dosen av IP.
    • Behandling med en EGFR TKI (f.eks. afatinib, erlotinib, icotinib, dacomitinib eller gefitinib) opptil 8 dager eller ca. 5× halveringstid, avhengig av hva som er lengst, før første dose av IP (hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har oppstod på grunn av tidsplan eller farmakokinetiske egenskaper, kan en alternativ passende utvaskingstid basert på kjent varighet og tid til reversibilitet av legemiddelrelaterte bivirkninger avtales av hovedetterforskeren).
    • Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke indusere av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (minst 3 uker før) (se vedlegg H). Alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente indusereffekter på CYP3A4.
    • Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 ved start av studiebehandlingen med unntak av alopeci og grad 2 tidligere platinaterapirelatert nevropati.
    • Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som ville sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C, og humant immunsviktvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
    • Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib.
    • Større operasjon (unntatt plassering av vaskulær tilgang) inntil 4 uker før første dose av IP.

    • Strålebehandling, som spesifisert, i følgende vinduer:

      • Strålebehandling med et bredt strålefelt (inkludert strålebehandling av hele hjernen) inntil 2 uker før første dose IP
      • Strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon inntil 1 uke før første dose IP bortsett fra pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen, som må fullføres inntil 2 uker før første dose IP.
    • Pasienter som får intratekal kjemoterapi opptil 2 uker før første dose av IP.
    • Tidligere behandlet med osmertinib.
    • Eventuelle krav til samtidig behandling inkludert strålebehandling for LM annet enn den spesifiserte behandlingen i denne studien.
    • Bruk av kortikosteroid for å kontrollere økt intrakranielt trykk er tillatt
12. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av osimertinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som osimertinib.
13. Pasient med involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både hovedetterforsker og/eller ansatte ved studiestedet).
14. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
15. Pasienten har tidligere deltatt i denne studien, bortsett fra rescreente pasienter med T790M mutasjonsnegativ sykdom som tidligere ble screenet, men som ble ekskludert på grunn av progredierende EXC-sykdom som senere har blitt stabilisert.
16. Kun for kvinnelige pasienter - Kvinner som ammer eller er gravide (bekreftet med positiv graviditetstest).
17. Kontraindikasjoner for MR, inkludert, men ikke begrenset til, klaustrofobi, pacemakere, metallimplantater, INC kirurgiske klips og fremmedlegemer av metall.