Wirksamkeit und Sicherheit von 80 mg Osimertinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (BLOSSOM)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
3. Männliche und weibliche Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.

4. Die Patienten müssen ein dokumentiertes (nur zulässig für EGFRm+ [Exon 19-Deletionen oder L858R] bei vorbehandelten Patienten) und/oder bestätigtes zentrales/lokales Testergebnis haben, das einen geeigneten EGFR-Mutationsstatus wie unten angegeben zeigt:

   - Mit EGFR TKI vorbehandelte Patienten: EGFRm+ (Deletionen von Exon 19 oder L858R) zusammen mit gültigem T790M-Mutationsstatus

5. Alle Patienten müssen NSCLC haben, das mit mindestens 1 LM-Stelle assoziiert ist, wie vom Prüfarzt identifiziert, die durch MRT-Scan beurteilt werden kann und die für wiederholte Beurteilungen geeignet ist. Eine messbare INC- oder EXC-Erkrankung nach RECIST 1.1 ist nicht erforderlich. Begleitende Hirnmetastasen und Hirnmetastasen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, sind zulässig. Darüber hinaus ist auch asymptomatisches unbehandeltes BM erlaubt.
6. Mit EGFR-TKI vorbehandelte Patienten müssen zuvor mindestens 1 EGFR-TKI (z. B. Gefitinib, Erlotinib, Icotinib, Dacomitinib oder Afatinib) und möglicherweise andere Therapielinien erhalten haben
7. Wenn der Patient T790M-negativ ist, muss EXC nach vorheriger EGFR-TKI-Behandlung stabil sein. Eine EXC-Progression ist zulässig, wenn es sich bei den Patienten um T790M-positive Patienten handelt
8. ECOG/WHO-Leistungsstatus 0 bis 2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.

9. Frauen müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Postmenopausal, definiert als über 50 Jahre alt und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und deren Werte für luteinisierendes Hormon und follikelstimulierendes Hormon im postmenopausalen Bereich liegen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur. Weitere Informationen finden Sie in Anhang I (Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und akzeptable Verhütungsmethoden).
10. Männliche Patienten müssen bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden
11. Für die Aufnahme in die optionale genetische Forschungsstudie müssen die Patienten ihre informierte Zustimmung zur genetischen Forschung geben.
12. Lehnt ein Patient die Teilnahme an einer freiwilligen explorativen Forschung der Studie ab, entstehen dem Patienten keine Strafen oder entgangenen Vorteile und er/sie wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Mit EGFR TKI vorbehandelte Patienten, deren T790M-Mutationsstatus nicht bestimmt werden kann.
2. Mit EGFR TKI vorbehandelte Patienten mit fortschreitender EXC-Erkrankung, die T790M-Mutation-negativ sind. Eine fortschreitende EXC-Erkrankung ist definiert als RECIST 1.1 PD nicht mehr als 3 Monate vor der Aufnahme, gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt.
3. Frühere Anamnese von ILD, medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
4. Signifikante medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Compliance und die Fähigkeit, die im Protokoll beschriebene Behandlung zu tolerieren, beeinträchtigen würde.

5. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes Ruhe-QTc > 470 ms, erhalten aus EKGs unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades)

   • Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. Grad Verwandten oder anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes (TdP) verursachen:

     • Hypokaliämie (Serumkalium <3,5 mmol/L)
     • Hypomagnesiämie (Serummagnesium <0,7 mmol/l)
     • Hypokalzämie (korrigiertes Serumcalcium < 2,1 mmol/l)

6. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl <1,5×109/l
   • Thrombozytenzahl <100×109/L
   • Hämoglobin < 90 g/l
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) >2,5× der oberen Normgrenze (ULN) wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder >5× ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) >2,5× ULN wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder >5× ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
   • Kreatinin > 1,5 × ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin >1,5× ist ULN
7. Bekannte INC-Blutung, die nichts mit einem Tumor zu tun hat.
8. Patienten mit der klinischen Manifestation eines Versagens des Nervensystems, einschließlich schwerer Enzephalopathie, oder mit schweren behandlungsbedingten Schädigungen des Nervensystems, wie z. B. chemische Meningitis.
9. Nicht maligne neurologische Erkrankung, die die Bewertung von Symptomen oder Anzeichen von LM beeinträchtigen würde.
10. ZNS-Komplikationen, die einen dringenden neurochirurgischen Eingriff (z. B. Resektion oder Shunt-Platzierung) bis zu 2 Wochen vor Beginn der IP erfordern, oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.

11. Behandlung mit einem der folgenden:

    • Alle zytotoxischen Chemotherapien, Prüfpräparate oder Antikrebsmedikamente (außer EGFR TKI) zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie bis zu 14 Tage vor der ersten IP-Dosis.
    • Behandlung mit einem EGFR-TKI (z. B. Afatinib, Erlotinib, Icotinib, Dacomitinib oder Gefitinib) bis zu 8 Tage oder etwa 5-fache Halbwertszeit, je nachdem, was länger ist, vor der ersten IP-Dosis (wenn keine ausreichende Auswaschzeit vorhanden ist). aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften aufgetreten sind, könnte eine alternative angemessene Auswaschzeit basierend auf der bekannten Dauer und Zeit bis zur Reversibilität von arzneimittelbedingten UE mit dem Hauptprüfarzt vereinbart werden).
    • Patienten, die derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung abzubrechen) als starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (siehe Anhang H). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
    • Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2 einer vorherigen Platintherapie-bedingten Neuropathie.
    • Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
    • Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.
    • Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) bis zu 4 Wochen vor der ersten IP-Dosis.

    • Strahlentherapie, wie angegeben, während der folgenden Fenster:

      • Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld (einschließlich Ganzhirnstrahlentherapie) bis zu 2 Wochen vor der ersten IP-Dosis
      • Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Linderung bis zu 1 Woche vor der ersten IP-Dosis, außer bei Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, die bis zu 2 Wochen vor der ersten IP-Dosis abgeschlossen sein muss.
    • Patienten, die eine intrathekale Chemotherapie bis zu 2 Wochen vor der ersten IP-Dosis erhalten.
    • Zuvor mit Osimertinib behandelt.
    • Jegliche Anforderung einer gleichzeitigen Therapie, einschließlich Strahlentherapie für LM, mit Ausnahme der in dieser Studie angegebenen Behandlung.
    • Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle des erhöhten intrakraniellen Drucks ist erlaubt
12. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib.
13. Patient mit Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für den Studienleiter als auch für das Personal am Studienzentrum).
14. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
15. Der Patient hat zuvor an der vorliegenden Studie teilgenommen, mit Ausnahme von erneut gescreenten Patienten mit T790M-Mutations-negativer Erkrankung, die zuvor gescreent wurden, aber aufgrund einer fortschreitenden EXC-Erkrankung, die anschließend stabilisiert wurde, ausgeschlossen wurden.
16. Nur für weibliche Patienten - Frauen, die stillen oder derzeit schwanger sind (bestätigt durch einen positiven Schwangerschaftstest).
17. Kontraindikation für MRT, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Klaustrophobie, Herzschrittmacher, Metallimplantate, INC-Chirurgieclips und Metallfremdkörper.