Эффективность и безопасность осимертиниба в дозе 80 мг у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (BLOSSOM)

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
2. Предоставление подписанной и датированной письменной МКФ до проведения любых обязательных специальных процедур исследования, отбора проб и анализов.
3. Возраст пациентов мужского и женского пола должен быть не менее 18 лет.

4. Пациенты должны иметь задокументированные (разрешены только для EGFRm+ [делеции экзона 19 или L858R] у предварительно пролеченных пациентов) и/или подтвержденные центральные/локальные результаты тестов, показывающие подходящий статус мутации EGFR, как указано ниже:

   - Пациенты, ранее получавшие ИТК EGFR: EGFRm+ (делеция экзона 19 или L858R), наряду с действительным статусом мутации T790M

5. Все пациенты должны иметь НМРЛ, связанный как минимум с 1 участком лейомиомы, определенным исследователем, который можно оценить с помощью МРТ и который подходит для повторных оценок. Измеряемое заболевание INC или EXC по RECIST 1.1 не требуется. Допускаются сопутствующие метастазы в головной мозг и метастазы в головной мозг, ранее леченные лучевой терапией. Кроме того, допускается бессимптомный нелеченный БМ.
6. Пациенты, ранее получавшие ИТК EGFR, должны иметь как минимум 1 предшествующую ИТК EGFR (например, гефитиниб, эрлотиниб, котиниб, дакомитиниб или афатиниб) и, возможно, проходили другие линии терапии.
7. Если пациент является отрицательным по T790M, EXC должен быть стабильным после предыдущего лечения ИТК EGFR. Прогрессирование EXC разрешено, если пациенты являются T790M-положительными пациентами.
8. Общий статус ECOG/ВОЗ от 0 до 2 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.

9. Женщины должны использовать высокоэффективные средства контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата, если они обладают детородным потенциалом, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

   • Постменопауза, определяемая как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровень лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находится в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   • Документация по необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб. Дополнительная информация содержится в Приложении I (Определение женщин детородного возраста и приемлемые методы контрацепции).
10. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию
11. Для включения в факультативное генетическое исследование пациенты должны предоставить информированное согласие на генетическое исследование.
12. Если пациент отказывается участвовать в каком-либо добровольном предварительном исследовании в рамках исследования, для пациента не будет штрафа или потери выгоды, и он/она не будет исключен из других аспектов исследования.

Критерий исключения:

1. Пациенты, предварительно получавшие ИТК EGFR, у которых статус мутации T790M не может быть определен.
2. Предварительно леченные EGFR TKI пациенты с прогрессирующим заболеванием EXC, у которых отсутствует мутация T790M. Прогрессирование болезни EXC определяется как RECIST 1.1 PD не более чем за 3 месяца до регистрации в соответствии с оценкой исследователя.
3. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
4. Серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое может помешать соблюдению режима и способности переносить лечение, как указано в протоколе.

5. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Среднее скорректированное значение QTc в покое >470 мс, полученное из ЭКГ с использованием значения QTc, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в клинике скрининга.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени и блокада сердца второй степени)

   • Пациенты с любыми факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, таких как следующие нарушения электролитного баланса, сердечная недостаточность, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет в первые родственники по степени родства или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают Torsades de Pointes (TdP):

     • Гипокалиемия (сывороточный калий <3,5 ммоль/л)
     • Гипомагниемия (сывороточный магний <0,7 ммоль/л)
     • Гипокальциемия (скорректированный уровень кальция в сыворотке <2,1 ммоль/л)

6. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

   • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5×109/л
   • Количество тромбоцитов <100×109/л
   • Гемоглобин <90 г/л
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печень, или >5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печени.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2,5×ВГН при отсутствии явных метастазов в печень или >5×ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий билирубин (TBL) >1,5×ВГН при отсутствии метастазов в печени или >3×ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени
   • Уровень креатинина >1,5×ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин >1,5× ВГН
7. Известное INC кровотечение, не связанное с опухолью.
8. Пациенты с клиническими проявлениями недостаточности нервной системы, включая тяжелую энцефалопатию, или с тяжелым поражением нервной системы, связанным с лечением, таким как химический менингит.
9. Незлокачественное неврологическое заболевание, которое может помешать оценке симптомов или признаков ЛМ.
10. Осложнения со стороны ЦНС, требующие неотложного нейрохирургического вмешательства (например, резекция или установка шунта) не позднее, чем за 2 недели до начала ИП, или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов такого вмешательства.

11. Лечение любым из следующих препаратов:

    • Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или противоопухолевые препараты (кроме ИТК EGFR) для лечения распространенного НМРЛ из предыдущей схемы лечения или клинического исследования за 14 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения.
    • Лечение ИТК EGFR (например, афатинибом, эрлотинибом, икотинибом, дакомитинибом или гефитинибом) в течение до 8 дней или примерно в 5 раз больше периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы внутрибрюшинного введения (если не было достаточного времени вымывания). произошло из-за графика или фармакокинетических свойств, главный исследователь может согласовать альтернативное подходящее время вымывания, основанное на известной продолжительности и времени до обратимости НЯ, связанных с лекарственным средством).
    • Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, о которых известно, что они являются сильными индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого) (см. Приложение H). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4.
    • Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала лечения, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
    • Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека. Скрининг на хронические состояния не требуется.
    • Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
    • Крупная операция (за исключением установки сосудистого доступа) за 4 недели до первой дозы внутрибрюшинного введения.

    • Лучевая терапия, как указано, в следующие окна:

      • Лучевая терапия с широким полем облучения (включая лучевую терапию всего головного мозга) за 2 недели до первой дозы внутрибрюшинного введения
      • Лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативной терапии за 1 неделю до первой дозы IP, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга, которые должны быть завершены за 2 недели до первой дозы IP.
    • Пациенты, получающие интратекальную химиотерапию за 2 недели до первой дозы внутрибрюшинного введения.
    • Ранее лечился осимертинибом.
    • Любая потребность в сопутствующей терапии, включая лучевую терапию лейомиомы, кроме указанного лечения в этом исследовании.
    • Допускается использование кортикостероидов для контроля повышенного внутричерепного давления.
12. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или препаратам с аналогичной осимертинибом химической структурой или классом.
13. Пациент, участвующий в планировании и/или проведении исследования (относится как к главному исследователю, так и/или персоналу исследовательского центра).
14. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
15. Пациенты ранее участвовали в настоящем исследовании, за исключением повторного скрининга пациентов с заболеванием без мутации T790M, которые ранее были обследованы, но были исключены из-за прогрессирования заболевания EXC, которое впоследствии было стабилизировано.
16. Только для пациентов женского пола - Женщины, кормящие грудью или в настоящее время беременные (подтверждено положительным тестом на беременность).
17. Противопоказания к МРТ, включая, помимо прочего, клаустрофобию, кардиостимуляторы, металлические имплантаты, хирургические зажимы INC и металлические инородные тела.