侵攻性バリアント転移性前立腺癌の治療のためのカバジタキセル、カルボプラチン、およびセトレリマブに続くニラパリブ、セトレリマブ併用または非併用

包含基準:

• -研究固有の手順の前にインフォームドコンセントを完了する
• 患者は、指定された時点での相関研究のための組織採取に同意する必要があります
• -患者は MD アンダーソン免疫療法プラットフォーム検査プロトコル PA13-0291 に同意する必要があります
• -組織学的または細胞学的に確認された前立腺癌
• -画像検査で記録された転移性疾患の存在（骨スキャン、コンピューター断層撮影[CT]および/または磁気共鳴画像法[MRI]スキャン）

• 患者は、次の AVPC 基準の少なくとも 1 つを満たす必要があります。

  • 組織学的に証明された小細胞（神経内分泌）前立腺癌
  • 排他的内臓転移
  • 単純X線またはCTスキャンで特定された主に溶骨性骨転移
  • かさばる（最長寸法が5cm以上）リンパ節腫脹または前立腺/骨盤内の高悪性度腫瘍塊
  • 初診時（アンドロゲン除去前または去勢設定での症候性進行時）の低 PSA（=< 10 ng/mL）に加えて大量（>= 20）の骨転移
  • -血清乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇（> = 2 x ULN）または血清癌胎児性抗原（CEA）の上昇（> = 2 x ULN）他の病因がない場合
  • ホルモン療法開始後の去勢抵抗性進行までの短い間隔（=<180日）

  • -Tp53、RB1、およびPTENの少なくとも2つにおける既知の損失または変異（臨床検査改善法[CLIA]認定の分子検査、免疫組織化学[IHC]および/またはデオキシリボ核酸[DNA]シーケンスによる）は次のように定義されます：

    • 免疫組織化学による AVPC の決定。 前述のように、腫瘍サンプルは、標識指数が 10% 未満の場合、RB1 および PTEN に対して陰性 (したがって異常) と見なされ、標識指数が >= 10% の場合、Tp53 に対して陽性 (したがって異常) と見なされます。ここで、標識指数は陽性細胞のパーセンテージとして定義され、X200 倍率で、陽性に染色された上皮細胞の数を上皮細胞の総数で割った値として計算されます。
    • DNAシーケンシングによるAVPCの決定。 前述のように、TP53、RB1、および PTEN 遺伝子は、エキソンの非同義ミスセンスまたはストップゲイン変異、フレームシフトまたは非フレームシフトインデル (挿入または削除)、および/またはコピー数の損失を含む場合、異常と見なされます。
• 患者は、以下のいずれかによって定義される進行性疾患の証拠を文書化している必要があります: a) PSA 進行: 少なくとも 2 つの上昇値 (3 つの測定値) が少なくとも 7 日間離れて得られ、最後の結果が少なくとも >= 1.0 ng/mL である; b) 新規または増加している非骨疾患 (RECIST); c）2つ以上の新しい病変を伴う骨スキャン陽性（前立腺がんワーキンググループ3 [PCWG3]）; d) 担当医師および主任研究者 (PI) によって判断された、疾患の進行に起因する明白な症状の増加
• -外科的または継続的に医学的に去勢され、ベースラインのテストステロンレベルが=<50 ng / dL（= <2.0 nM）
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス=<2
• -ヘモグロビン> = 10.0 g / dL（腫瘍による骨髄浸潤による場合を除き、その場合、ヘモグロビン> 8 g / dLが許可されます）（治療登録前の7日以内）。 -患者は研究登録前に輸血を受ける可能性があります
• -絶対好中球数（ANC）>= 1.5 x 10^9/L（腫瘍による骨髄浸潤による場合を除き、その場合、ANC> 1,000/mm^3が許可されます）（治療登録の7日前まで）
• -白血球（WBC）> 3 x 10 ^ 9 / L（腫瘍による骨髄浸潤による場合を除き、その場合、WBC > 2 x 10 ^ 9 / Lが許可されます）（治療登録前の7日以内）
• -末梢血塗抹標本に骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）を示唆する特徴がない（治療登録前の7日以内）
• 血小板数 >= 100 x 10^9/L (腫瘍による骨髄浸潤による場合を除き、その場合、血小板 > 50,000/mm^3 が許可されます) (治療登録前の 7 日以内)
• -総ビリルビン= <1.5 x施設の正常上限（ULN）（既知のギルバート病の患者を除く）（治療登録前の7日以内）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 機関の正常上限 (肝転移が存在する場合を除く) =< 5 x ULN) (治療登録の7日前まで)
• -計算されたクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault方程式）> = 30 mL /分（治療登録前の7日以内）
• 治験薬を丸ごと錠剤・カプセルとして飲み込める
• 出産の可能性のあるパートナーがいる患者（例： -外科的に滅菌されていない、または> = 12か月間無月経ではない女性）研究者が研究中に許容できると判断した適切なバリア保護に加えて、避妊の方法を喜んで使用する必要があります研究後3か月間ニラパリブ投与の最終投与およびセトレリマブの最終投与の5か月後。 さらに、男性はこの期間中は精子を提供してはいけません。 ニラパリブと一緒に投与すると、ホルモン避妊効果が低下する可能性があることに注意してください
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査

除外基準:

• -カルボプラチン、シスプラチン、カバジタキセル、PARP阻害剤または抗PD1または抗PDL1阻害剤による去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の以前の治療
• 複数の化学療法を受けた患者。 以前のホルモン療法または標的療法の数に制限はありません
• 全身療法（前立腺がんに対する黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]アゴニストまたはアンタゴニスト治療、および骨強化のためのビスフォスフォネートまたはRANKリガンド阻害剤を除く）、主要な手術または治療のための放射線療法による有害事象から回復していない患者グレード =< 2 の前立腺がん
• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性（有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード> = 2）。 -治験薬によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ被験者が含まれる場合があります（例、難聴、末梢神経障害）
• MDS/AMLの病歴または現在の診断
• -制御されていない活動性感染症（感染が制御されていると見なされる抗生物質または抗ウイルス療法のコースを完了した患者は、PIとの話し合いの後に研究が許可される場合があります; PIは、適格性に関する最終的な仲裁者として機能します）
• 活動性または症候性のウイルス性肝炎または慢性肝疾患
• -肺臓炎または非悪性病因の広範な両側性肺疾患の病歴
• -24か月以内に30％以上の確率で再発する悪性腫瘍（この研究で治療されたもの以外）（適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部のin-situがんまたはタウロ上皮がんを除く）
• -治験責任医師の意見では、治験薬の投与を危険にする、または有害事象の解釈を曖昧にする根本的な医学的または精神的状態。 例には、制御されていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、上大静脈症候群、高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）スキャンでの広範な両側肺疾患、制御されていない発作、同種臓器移植の病歴が含まれますが、これらに限定されません。 -インフォームドコンセントの取得を禁止する原発性免疫不全または精神障害の病歴
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者
• 症候性の制御不能な脳転移または脊髄圧迫のある患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 -患者は、治療の少なくとも28日前に開始されている限り、研究の前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます
• -ニラパリブ、カルボプラチン、カバジタキセルまたは抗PD1または抗PDL1阻害剤に対する過敏症が知られている患者
• -セトレリマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは生理的用量で、プレドニゾン10 mg /日を超えないか、または同等のコルチコステロイドまたはステロイド過敏症反応の前投薬として（例： CTスキャン前投薬）

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• -セトレリマブを受け取ってから30日以内に弱毒化生ワクチンを受け取った
• 非自発的に投獄された囚人または被験者
• 精神医学的または身体的治療のために強制的に拘留されている被験者（例： 感染症）病気