Cabazitaxel, Carboplatin og Cetrelimab efterfulgt af Niraparib med eller uden Cetrelimab til behandling af aggressiv variant metastatisk prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Fuldførelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Patienter skal acceptere vævsindsamling til korrelative undersøgelser på de angivne tidspunkter
• Patienter skal give samtykke til MD Anderson Immunotherapy Platform laboratorieprotokol PA13-0291
• Histologisk eller cytologisk bekræftet prostatacarcinom
• Tilstedeværelse af metastatisk sygdom dokumenteret på billeddannelsesundersøgelser (knoglescanning, computertomografi [CT] og/eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]-scanninger)

• Patienter skal opfylde mindst et af følgende AVPC-kriterier:

  • Histologisk dokumenteret småcellet (neuroendokrin) prostatacarcinom
  • Eksklusive viscerale metastaser
  • Overvejende lytiske knoglemetastaser identificeret ved almindelig røntgen- eller CT-scanning
  • Voluminøs (>= 5 cm i længste dimension) lymfadenopati eller højgradig tumormasse i prostata/bækken
  • Lav PSA (=< 10 ng/ml) ved den første præsentation (før androgenablation eller ved symptomatisk progression i kastrat-indstillingen) plus højvolumen (>= 20) knoglemetastaser
  • Forhøjet serum lactat dehydrogenase (LDH) (>= 2 x ULN) eller forhøjet serum carcinoembryonisk antigen (CEA) (>= 2 x ULN) i fravær af andre ætiologier
  • Kort interval (=< 180 dage) til kastrat-resistent progression efter påbegyndelse af hormonbehandling

  • Kendt tab eller mutation (af Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] certificeret molekylær testning, immunhistokemi [IHC] og/eller deoxyribonukleinsyre [DNA] sekventering) i mindst 2 af Tp53, RB1 og PTEN defineret som:

    • AVPC-bestemmelse ved immunhistokemi. Som tidligere beskrevet betragtes tumorprøver som negative (og dermed unormale) for RB1 og PTEN, hvis deres mærkningsindeks er =< 10 % og positive (og dermed afvigende) for Tp53, hvis deres mærkningsindeks er >= 10 %, hvor mærkningsindekset defineres som procentdelen af ​​positive celler og beregnes som antallet af positivt farvede epitelceller divideret med det samlede antal epitelceller ved X200 forstørrelse
    • AVPC-bestemmelse ved DNA-sekventering. Som tidligere beskrevet vil TP53-, RB1- og PTEN-generne blive betragtet som afvigende, hvis de indeholder eksoniske ikke-synonyme missense- eller stop-gain-mutationer, frameshift- eller ikke-frameshift-indeller (indsættelser eller sletninger) og/eller tab af kopinummer
• Patienter skal have dokumenteret tegn på progressiv sygdom som defineret ved et af følgende: a) PSA-progression: minimum 2 stigende værdier (3 målinger) opnået med minimum 7 dages mellemrum, hvor det sidste resultat er mindst >= 1,0 ng/ml ; b) Ny eller stigende ikke-knoglesygdom (RECIST); c) Positiv knoglescanning med 2 eller flere nye læsioner (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Stigende symptomer, der utvetydigt tilskrives sygdomsprogression, vurderet af den behandlende læge og den primære investigator (PI)
• Kirurgisk eller igangværende medicinsk kastreret, med baseline testosteronniveauer på =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL (medmindre det skyldes knoglemarvsinfiltration af tumor, i hvilket tilfælde hæmoglobin > 8 g/dL er tilladt) (inden for 7 dage før behandlingsregistrering). Patienten kan få blodtransfusioner inden studietilmeldingen
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (medmindre det skyldes knoglemarvsinfiltration af tumor, i hvilket tilfælde ANC > 1.000/mm^3 er tilladt) (inden for 7 dage før behandlingsregistrering)
• Hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L (medmindre det skyldes knoglemarvsinfiltration af tumor, i hvilket tilfælde WBC > 2 x 10^9/L er tilladt) (inden for 7 dage før behandlingsregistrering)
• Ingen tegn, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning (inden for 7 dage før behandlingsregistrering)
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (medmindre det skyldes knoglemarvsinfiltration af tumor, i hvilket tilfælde blodplader > 50.000/mm^3 er tilladt) (inden for 7 dage før behandlingsregistrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen for patienter med kendt Gilberts sygdom) (inden for 7 dage før behandlingsregistrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN) (inden for 7 dage før behandlingsregistrering)
• Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault-ligning) >= 30 ml/min (inden for 7 dage før behandlingsregistrering)
• I stand til at sluge undersøgelsesmedicin hele som en tablet/kapsel
• Patienter, der har partnere i den fødedygtige alder (f. kvinde, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, eller som ikke er amenoréisk i >= 12 måneder) skal være villig til at bruge en præventionsmetode ud over tilstrækkelig barrierebeskyttelse, som vurderes at være acceptabel af investigator under undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste dosis af niraparib administration og 5 måneder efter den sidste dosis af cetrelimab. Derudover bør mænd ikke donere sæd i denne periode. Bemærk venligst, at effekten af ​​hormonel prævention kan blive nedsat, hvis den administreres sammen med niraparib
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere behandling for kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) med carboplatin, cisplatin, cabazitaxel, PARP-hæmmer eller en anti-PD1- eller anti-PDL1-hæmmer
• Patienter, der har modtaget mere end én linje af kemoterapi. Et hvilket som helst antal tidligere hormonelle eller målrettede behandlinger er tilladt
• Patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger sekundært til systemisk terapi (undtagen luteiniserende hormonfrigørende hormon [LHRH] agonist- eller antagonistbehandling til prostatacancer og bisfosfonater eller RANK-ligandhæmmere til knoglestyrkelse), større operationer eller strålebehandling til behandling af prostatacancer til en grad =< 2
• Enhver uafklaret toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere anti-cancerbehandling. Personer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati)
• Anamnese eller nuværende diagnose af MDS/AML
• Aktiv ukontrolleret infektion (patienter, der gennemfører et kursus med antibiotika eller antiviral behandling, hvis infektion anses for at være kontrolleret, kan få lov til undersøgelse efter drøftelse med PI; PI vil fungere som den endelige dommer vedrørende berettigelse)
• Aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom
• En historie med pneumonitis eller omfattende bilateral lungesygdom af ikke-malign ætiologi
• En malignitet (andre end den, der er behandlet i denne undersøgelse), som har en >= 30 % sandsynlighed for tilbagefald inden for 24 måneder (bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller Ta urothelial carcinomer)
• Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​uønskede hændelser. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom ved høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning, ukontrollerede anfald, anamnese med allogen organtransplantation, historie med primær immundefekt eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser eller rygmarvskompressioner. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 28 dage før behandlingen
• Patienter med kendt overfølsomhed over for niraparib, carboplatin, cabazitaxel eller en anti-PD1- eller anti-PDL1-hæmmer
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af cetrelimab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid eller steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f. CT-scanning præmedicinering)

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage efter modtagelse af cetrelimab
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
• Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f. infektionssygdom) sygdom