Cabazitaxel, carboplatina e cetrelimabe seguidos de niraparibe com ou sem cetrelimabe para o tratamento da variante agressiva do câncer de próstata metastático

Critério de inclusão:

• Conclusão do consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Os pacientes devem concordar com a coleta de tecidos para estudos correlativos nos pontos de tempo especificados
• Os pacientes devem consentir com o protocolo de laboratório da Plataforma de Imunoterapia MD Anderson PA13-0291
• Carcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente
• Presença de doença metastática documentada em estudos de imagem (cintilografia óssea, tomografia computadorizada [TC] e/ou ressonância magnética [MRI])

• Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios de AVPC:

  • Carcinoma de próstata de pequenas células (neuroendócrino) comprovado histologicamente
  • Metástases viscerais exclusivas
  • Metástases ósseas predominantemente líticas identificadas por radiografia simples ou tomografia computadorizada
  • Linfadenopatia volumosa (>= 5 cm na dimensão mais longa) ou massa tumoral de alto grau na próstata/pelve
  • PSA baixo (=< 10 ng/mL) na apresentação inicial (antes da ablação androgênica ou na progressão sintomática no cenário de castração) mais metástases ósseas de alto volume (>= 20)
  • Desidrogenase sérica elevada (LDH) (>= 2 x LSN) ou antígeno carcinoembrionário elevado (CEA) (>= 2 x LSN) na ausência de outras etiologias
  • Intervalo curto (=< 180 dias) para progressão resistente à castração após o início da terapia hormonal

  • Perda ou mutação conhecida (por testes moleculares certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA], imunohistoquímica [IHC] e/ou sequenciamento de ácido desoxirribonucleico [DNA]) em pelo menos 2 de Tp53, RB1 e PTEN definidos como:

    • Determinação de AVPC por imuno-histoquímica. Conforme descrito anteriormente, as amostras de tumor são consideradas negativas (e, portanto, anormais) para RB1 e PTEN se seu índice de rotulagem for =< 10% e positivas (e, portanto, aberrantes) para Tp53 se seu índice de rotulagem for >= 10%, onde o índice de rotulagem é definido como a porcentagem de células positivas e calculado como o número de células epiteliais coradas positivamente dividido pelo número total de células epiteliais, em ampliação X200
    • Determinação de AVPC por sequenciação de ADN. Conforme descrito anteriormente, os genes TP53, RB1 e PTEN serão considerados aberrantes se contiverem mutações exônicas não sinônimas missense ou stop-gain, frameshift ou indels não frameshift (inserções ou deleções) e/ou perdas no número de cópias
• Os pacientes devem ter evidências documentadas de doença progressiva, conforme definido por qualquer um dos seguintes: a) Progressão do PSA: mínimo de 2 valores crescentes (3 medições) obtidos com um intervalo mínimo de 7 dias, com o último resultado sendo pelo menos >= 1,0 ng/mL ; b) Doença não óssea nova ou crescente (RECIST); c) Cintilografia óssea positiva com 2 ou mais novas lesões (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Sintomas crescentes inequivocamente atribuídos à progressão da doença, conforme julgado pelo médico assistente e pelo investigador principal (PI)
• Castrado clinicamente ou cirurgicamente, com níveis basais de testosterona de =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (exceto por infiltração da medula óssea por tumor, caso em que é permitida hemoglobina > 8 g/dL) (até 7 dias antes do registro do tratamento). O paciente pode receber transfusões de sangue antes da inscrição no estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (a menos que devido a infiltração da medula óssea por tumor, caso em que ANC > 1.000/mm^3 é permitido) (dentro de 7 dias antes do registro do tratamento)
• Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 10^9/L (a menos que devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que WBC > 2 x 10^9/L é permitido) (dentro de 7 dias antes do registro do tratamento)
• Sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) no esfregaço de sangue periférico (dentro de 7 dias antes do registro do tratamento)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (a menos que devido a infiltração da medula óssea por tumor, caso em que plaquetas > 50.000/mm^3 são permitidas) (dentro de 7 dias antes do registro do tratamento)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (exceto para pacientes com doença de Gilbert conhecida) (dentro de 7 dias antes do registro do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal (a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN) (dentro de 7 dias antes do registro do tratamento)
• Depuração de creatinina calculada (equação de Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min (dentro de 7 dias antes do registro do tratamento)
• Capaz de engolir os medicamentos do estudo inteiros como um comprimido/cápsula
• Pacientes que têm parceiros com potencial para engravidar (por exemplo, mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não são amenorreicas por >= 12 meses) devem estar dispostas a usar um método de controle de natalidade, além de proteção de barreira adequada conforme determinado como aceitável pelo investigador durante o estudo e por 3 meses após última dose da administração de niraparibe e 5 meses após a última dose de cetrelimabe. Além disso, os homens não devem doar esperma durante este período. Observe que a eficácia da contracepção hormonal pode ser diminuída se administrada com niraparibe
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento anterior para câncer de próstata resistente à castração (CRPC) com carboplatina, cisplatina, cabazitaxel, inibidor de PARP ou um inibidor anti-PD1 ou anti-PDL1
• Pacientes que receberam mais de uma linha de quimioterapia. Qualquer número de terapias hormonais ou direcionadas anteriores é permitido
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos secundários à terapia sistêmica (exceto para tratamento agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH] para câncer de próstata e bisfosfonatos ou inibidores de ligantes RANK para fortalecimento ósseo), cirurgia de grande porte ou radioterapia para o tratamento de câncer de próstata para um grau = < 2
• Qualquer toxicidade não resolvida (critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau >= 2) de terapia anti-câncer anterior. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica)
• História ou diagnóstico atual de MDS/AML
• Infecção ativa não controlada (pacientes que completam um curso de terapia antibiótica ou antiviral cuja infecção é considerada controlada podem ser admitidos no estudo após discussão com o PI; o PI servirá como o árbitro final em relação à elegibilidade)
• Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica
• História de pneumonite ou doença pulmonar bilateral extensa de etiologia não maligna
• Uma malignidade (diferente da tratada neste estudo) que tem uma probabilidade >= 30% de recorrência dentro de 24 meses (exceto para câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ tratado curativamente do colo do útero ou carcinomas uroteliais Ta)
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação dos eventos adversos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), convulsões não controladas, história de transplante de órgão alogênico, história de imunodeficiência primária ou qualquer transtorno psiquiátrico que impeça a obtenção de consentimento informado
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas descontroladas ou compressões da medula espinhal. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 28 dias antes do tratamento
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao niraparib, carboplatina, cabazitaxel ou um inibidor anti-PD1 ou anti-PDL1
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de cetrelimabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente ou esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada)

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias após o recebimento de cetrelimabe
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
• Indivíduos detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (p. doença infecciosa) doença