Cabazitaxel, Carboplatin en Cetrelimab gevolgd door Niraparib met of zonder Cetrelimab voor de behandeling van agressieve variant metastatische prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Voltooiing van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Patiënten moeten akkoord gaan met het verzamelen van weefsel voor correlatieve onderzoeken op de gespecificeerde tijdstippen
• Patiënten moeten instemmen met het laboratoriumprotocol PA13-0291 van het MD Anderson Immunotherapie Platform
• Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatcarcinoom
• Aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd in beeldvormende onderzoeken (botscan, computertomografie [CT] en/of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] scans)

• Patiënten moeten aan ten minste een van de volgende AVPC-criteria voldoen:

  • Histologisch bewezen kleincellig (neuro-endocrien) prostaatcarcinoom
  • Exclusief viscerale metastasen
  • Overwegend lytische botmetastasen geïdentificeerd door gewone röntgenfoto's of CT-scan
  • Omvangrijke (>= 5 cm langste afmeting) lymfadenopathie of hoogwaardige tumormassa in prostaat/bekken
  • Lage PSA (=< 10 ng/ml) bij initiële presentatie (voorafgaand aan androgeenablatie of bij symptomatische progressie bij castratie) plus hoog volume (>= 20) botmetastasen
  • Verhoogd serumlactaatdehydrogenase (LDH) (>= 2 x ULN) of verhoogd serumcarcino-embryonaal antigeen (CEA) (>= 2 x ULN) bij afwezigheid van andere etiologieën
  • Kort interval (=< 180 dagen) tot castratieresistente progressie na instelling van hormoontherapie

  • Bekend verlies of mutatie (volgens de Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] gecertificeerde moleculaire testen, immunohistochemie [IHC] en/of deoxyribonucleïnezuur [DNA] sequencing) in ten minste 2 van Tp53, RB1 en PTEN gedefinieerd als:

    • AVPC-bepaling door immunohistochemie. Zoals eerder beschreven, worden tumormonsters als negatief (en dus abnormaal) beschouwd voor RB1 en PTEN als hun labelingsindex =< 10% en positief (en dus afwijkend) voor Tp53 als hun labelingsindex >= 10% is, waarbij de labelingsindex wordt gedefinieerd als het percentage positieve cellen, en berekend als het aantal positief gekleurde epitheelcellen gedeeld door het totale aantal epitheelcellen, bij X200 vergroting
    • AVPC-bepaling door DNA-sequencing. Zoals eerder beschreven, zullen de TP53-, RB1- en PTEN-genen als afwijkend worden beschouwd als ze exonische niet-synonieme missense- of stop-gain-mutaties, frameshift- of niet-frameshift-indels (inserties of deleties) en/of verlies van het aantal kopieën bevatten.
• Patiënten moeten gedocumenteerd bewijs hebben van progressieve ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende: a) PSA-progressie: minimaal 2 stijgende waarden (3 metingen) verkregen met een tussenpoos van minimaal 7 dagen, waarbij het laatste resultaat ten minste >= 1,0 ng/ml is ; b) Nieuwe of toenemende niet-botziekte (RECIST); c) Positieve botscan met 2 of meer nieuwe laesies (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Toenemende symptomen die ondubbelzinnig worden toegeschreven aan ziekteprogressie zoals beoordeeld door de behandelend arts en de hoofdonderzoeker (PI)
• Chirurgisch of doorlopend medisch gecastreerd, met baseline testosteronniveaus van =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 2
• Hemoglobine >= 10,0 g/dl (tenzij als gevolg van beenmerginfiltratie door tumor, in welk geval hemoglobine > 8 g/dl is toegestaan) (binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie van de behandeling). De patiënt kan voorafgaand aan de studie-inschrijving bloedtransfusies ondergaan
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (tenzij als gevolg van beenmerginfiltratie door tumor, in welk geval ANC > 1.000/mm^3 is toegestaan) (binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie van de behandeling)
• Witte bloedcellen (WBC) > 3 x 10^9/L (tenzij door beenmerginfiltratie door tumor, in welk geval WBC > 2 x 10^9/L is toegestaan) (binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandelingsregistratie)
• Geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) op uitstrijkje van perifeer bloed (binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie van de behandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (tenzij door beenmerginfiltratie door tumor, in welk geval bloedplaatjes > 50.000/mm^3 is toegestaan) (binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandelingsregistratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert) (binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het moet zijn =< 5 x ULN) (binnen 7 dagen voor aanmelding behandeling)
• Berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-vergelijking) >= 30 ml/min (binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie van de behandeling)
• In staat om onderzoeksgeneesmiddelen in hun geheel als tablet/capsule door te slikken
• Patiënten die partners hebben die zwanger kunnen worden (bijv. vrouw die niet chirurgisch is gesteriliseerd of die >= 12 maanden niet amenorroïsch is) moet bereid zijn een anticonceptiemethode te gebruiken naast adequate barrièrebescherming zoals door de onderzoeker als acceptabel wordt beschouwd tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden daarna laatste dosis niraparib en 5 maanden na de laatste dosis cetrelimab. Bovendien mogen mannen in deze periode geen sperma doneren. Houd er rekening mee dat de werkzaamheid van hormonale anticonceptie verminderd kan zijn bij gelijktijdig gebruik met niraparib
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere behandeling van castratieresistente prostaatkanker (CRPC) met carboplatine, cisplatine, cabazitaxel, PARP-remmer of een anti-PD1- of anti-PDL1-remmer
• Patiënten die meer dan één lijn chemotherapie hebben gekregen. Elk aantal eerdere hormonale of gerichte therapieën is toegestaan
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen secundair aan systemische therapie (behalve bij behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon [LHRH]-agonist of -antagonist voor prostaatkanker, en bisfosfonaten of RANK-ligandremmers voor botversteviging), grote operaties of radiotherapie voor de behandeling van prostaatkanker tot een graad =< 2
• Elke onopgeloste toxiciteit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-graad >= 2) van eerdere antikankertherapie. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, perifere neuropathie).
• Geschiedenis of huidige diagnose van MDS/AML
• Actieve ongecontroleerde infectie (patiënten die een kuur met antibiotica of antivirale therapie hebben voltooid en waarvan de infectie geacht wordt onder controle te zijn, kunnen na overleg met de PI worden toegelaten tot de studie; de ​​PI zal dienen als de uiteindelijke scheidsrechter met betrekking tot geschiktheid)
• Actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte
• Een voorgeschiedenis van pneumonitis of uitgebreide bilaterale longziekte van niet-kwaadaardige etiologie
• Een maligniteit (anders dan degene die in dit onderzoek wordt behandeld) met een kans van >= 30% op herhaling binnen 24 maanden (behalve voor adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de baarmoederhals of Tau-urotheelcarcinomen)
• Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan, ongecontroleerde toevallen, voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie, geschiedenis van primaire immunodeficiëntie of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen of ruggenmergcompressies. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 28 dagen vóór de behandeling is begonnen
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor niraparib, carboplatine, cabazitaxel of een anti-PD1- of anti-PDL1-remmer
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cetrelimab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalente corticosteroïde of steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen na ontvangst van cetrelimab
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
• Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte