Cabazitaxel, Carboplatin und Cetrelimab, gefolgt von Niraparib mit oder ohne Cetrelimab zur Behandlung von aggressivem metastasierendem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Abschluss der Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
• Die Patienten müssen der Gewebeentnahme für korrelative Studien zu den angegebenen Zeitpunkten zustimmen
• Die Patienten müssen dem Laborprotokoll PA13-0291 der MD Anderson Immunotherapy Platform zustimmen
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostatakarzinom
• Vorhandensein einer metastasierten Erkrankung, dokumentiert in bildgebenden Untersuchungen (Knochenscan, Computertomographie [CT] und/oder Magnetresonanztomographie [MRT]-Scans)

• Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden AVPC-Kriterien erfüllen:

  • Histologisch nachgewiesenes kleinzelliges (neuroendokrines) Prostatakarzinom
  • Ausschließlich viszerale Metastasen
  • Überwiegend lytische Knochenmetastasen, die durch Röntgen oder CT-Scan identifiziert wurden
  • Massive (>= 5 cm in der längsten Abmessung) Lymphadenopathie oder hochgradige Tumormasse in Prostata/Becken
  • Niedriger PSA-Wert (= < 10 ng/ml) bei Erstvorstellung (vor Androgenablation oder bei symptomatischer Progression in der Kastrateneinstellung) plus hochvolumige (>= 20) Knochenmetastasen
  • Erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) im Serum (>= 2 x ULN) oder erhöhtes karzinoembryonales Antigen (CEA) im Serum (>= 2 x ULN) ohne andere Ursachen
  • Kurzes Intervall (= < 180 Tage) bis zur kastrationsresistenten Progression nach Beginn der Hormontherapie

  • Bekannter Verlust oder Mutation (durch Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] zertifizierte molekulare Tests, Immunhistochemie [IHC] und/oder Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Sequenzierung) in mindestens 2 von Tp53, RB1 und PTEN, definiert als:

    • AVPC-Bestimmung durch Immunhistochemie. Wie zuvor beschrieben, werden Tumorproben als negativ (und somit abnormal) für RB1 und PTEN angesehen, wenn ihr Markierungsindex = < 10 % ist, und als positiv (und somit aberrant) für Tp53, wenn ihr Markierungsindex > = 10 % ist, wobei der Markierungsindex ist ist definiert als der Prozentsatz positiver Zellen und wird berechnet als die Anzahl positiv gefärbter Epithelzellen dividiert durch die Gesamtzahl an Epithelzellen bei 200-facher Vergrößerung
    • AVPC-Bestimmung durch DNA-Sequenzierung. Wie zuvor beschrieben, werden die TP53-, RB1- und PTEN-Gene als abweichend angesehen, wenn sie exonische, nicht synonyme Missense- oder Stop-Gain-Mutationen, Frameshift- oder Nicht-Frameshift-Indels (Insertionen oder Deletionen) und/oder Kopienzahlverluste enthalten
• Die Patienten müssen dokumentierte Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung haben, wie sie durch eine der folgenden Definitionen definiert sind: a) PSA-Progression: mindestens 2 ansteigende Werte (3 Messungen) im Abstand von mindestens 7 Tagen, wobei das letzte Ergebnis mindestens >= 1,0 ng/ml war ; b) Neue oder zunehmende Nicht-Knochenerkrankung (RECIST); c) Positiver Knochenscan mit 2 oder mehr neuen Läsionen (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Zunehmende Symptome, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes und des Hauptprüfers (PI) eindeutig dem Fortschreiten der Krankheit zugeschrieben werden
• Chirurgisch oder fortlaufend medizinisch kastriert, mit Ausgangstestosteronspiegeln von =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl (außer aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch den Tumor, in diesem Fall ist Hämoglobin > 8 g/dl erlaubt) (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung der Behandlung). Der Patient kann vor der Aufnahme in die Studie Bluttransfusionen erhalten
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (außer aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch den Tumor, in diesem Fall ist eine ANC > 1.000/mm^3 zulässig) (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung der Behandlung)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 10^9/L (außer aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch Tumor, in diesem Fall sind WBC > 2 x 10^9/L erlaubt) (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung der Behandlung)
• Keine Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich hindeuten (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung der Behandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (außer aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch Tumor, in diesem Fall sind Thrombozyten > 50.000/mm^3 zulässig) (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung der Behandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit) (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung der Behandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss dies der Fall sein =< 5 x ULN) (innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsanmeldung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Gleichung) >= 30 ml/min (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung der Behandlung)
• Kann Studienmedikamente ganz als Tablette/Kapsel schlucken
• Patienten mit gebärfähigen Partnern (z. Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder die seit >= 12 Monaten nicht amenorrhoisch sind) müssen bereit sein, zusätzlich zu einem angemessenen Barriereschutz, der vom Prüfarzt während der Studie und für 3 Monate danach als akzeptabel erachtet wird, eine Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden letzte Dosis der Niraparib-Gabe und 5 Monate nach der letzten Cetrelimab-Dosis. Außerdem sollten Männer während dieser Zeit kein Sperma spenden. Bitte beachten Sie, dass die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringert sein kann, wenn sie zusammen mit Niraparib verabreicht wird
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) mit Carboplatin, Cisplatin, Cabazitaxel, PARP-Inhibitor oder einem Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Inhibitor
• Patienten, die mehr als eine Chemotherapie erhalten haben. Eine beliebige Anzahl vorheriger hormoneller oder zielgerichteter Therapien ist erlaubt
• Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer systemischen Therapie erholt haben (mit Ausnahme einer Behandlung mit Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormons (LHRH) bei Prostatakrebs und Bisphosphonaten oder RANK-Liganden-Inhibitoren zur Knochenstärkung), einer größeren Operation oder Strahlentherapie zur Behandlung von Prostatakrebs bis zu einem Grad =< 2
• Jegliche ungelöste Toxizität (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad >= 2) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
• Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von MDS/AML
• Aktive unkontrollierte Infektion (Patienten, die eine antibiotische oder antivirale Therapie abschließen, deren Infektion als kontrolliert gilt, können nach Rücksprache mit dem PI zur Studie zugelassen werden; der PI fungiert als endgültiger Schiedsrichter bezüglich der Eignung)
• Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung
• Eine Vorgeschichte von Pneumonitis oder ausgedehnter bilateraler Lungenerkrankung nicht-maligner Ätiologie
• Eine bösartige Erkrankung (außer der in dieser Studie behandelten), die innerhalb von 24 Monaten mit einer Wahrscheinlichkeit von >= 30 % wieder auftritt (mit Ausnahme von adäquat behandeltem hellem Hautkrebs, kurativ behandeltem In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder Tau-Urothelkarzinomen)
• Jeder zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen verschleiert. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT), unkontrollierte Krampfanfälle, Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, Vorgeschichte einer primären Immunschwäche oder einer psychiatrischen Störung, die die Einholung einer Einverständniserklärung verbietet
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompressionen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 28 Tage vor der Behandlung begonnen wurde
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Niraparib, Carboplatin, Cabazitaxel oder einen Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Inhibitor
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Cetrelimab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids oder Steroids als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation)

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Cetrelimab
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit