Cabazitaxel, carboplatino e cetrelimab seguiti da niraparib con o senza cetrelimab per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico variante aggressiva

Criterio di inclusione:

• Completamento del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• I pazienti devono acconsentire alla raccolta dei tessuti per gli studi correlati nei tempi specificati
• I pazienti devono acconsentire al protocollo di laboratorio della piattaforma di immunoterapia MD Anderson PA13-0291
• Carcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente
• Presenza di malattia metastatica documentata su studi di imaging (scintigrafia ossea, tomografia computerizzata [TC] e/o risonanza magnetica [MRI])

• I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri AVPC:

  • Carcinoma prostatico a piccole cellule (neuroendocrino) istologicamente provato
  • Metastasi viscerali esclusive
  • Prevalentemente metastasi ossee litiche identificate da una semplice radiografia o TAC
  • Linfoadenopatia voluminosa (>= 5 cm nella dimensione più lunga) o massa tumorale di alto grado nella prostata/bacino
  • PSA basso (=< 10 ng/mL) alla presentazione iniziale (prima dell'ablazione con androgeni o alla progressione sintomatica nel castrato) più metastasi ossee ad alto volume (>= 20)
  • Elevata lattato deidrogenasi sierica (LDH) (>= 2 x ULN) o elevata quantità di antigene carcinoembrionale sierico (CEA) (>= 2 x ULN) in assenza di altre eziologie
  • Breve intervallo (=<180 giorni) alla progressione resistente alla castrazione dopo l'inizio della terapia ormonale

  • Perdita o mutazione nota (dai test molecolari certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA], dall'immunoistochimica [IHC] e/o dal sequenziamento dell'acido deossiribonucleico [DNA]) in almeno 2 di Tp53, RB1 e PTEN definiti come:

    • Determinazione AVPC mediante immunoistochimica. Come precedentemente descritto, i campioni tumorali sono considerati negativi (e quindi anormali) per RB1 e PTEN se il loro indice di marcatura è =< 10% e positivi (e quindi aberranti) per Tp53 se il loro indice di marcatura è >= 10%, dove l'indice di marcatura è definita come la percentuale di cellule positive e calcolata come il numero di cellule epiteliali colorate positivamente diviso per il numero totale di cellule epiteliali, a ingrandimento X200
    • Determinazione AVPC mediante sequenziamento del DNA. Come descritto in precedenza, i geni TP53, RB1 e PTEN saranno considerati aberranti se contengono mutazioni missenso esoniche non sinonime o stop-gain, indel frameshift o non frameshift (inserzioni o delezioni) e/o perdite di numero di copie
• I pazienti devono avere evidenza documentata di malattia progressiva come definita da uno dei seguenti: a) progressione del PSA: minimo 2 valori in aumento (3 misurazioni) ottenuti a distanza di almeno 7 giorni con l'ultimo risultato almeno >= 1,0 ng/mL ; b) Malattie non ossee nuove o in aumento (RECIST); c) Scintigrafia ossea positiva con 2 o più nuove lesioni (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Aumento dei sintomi inequivocabilmente attribuiti alla progressione della malattia secondo il giudizio del medico curante e del ricercatore principale (PI)
• Castrazione chirurgica o medica continua, con livelli basali di testosterone =<50 ng/dL (=<2,0 nM)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Emoglobina >= 10,0 g/dL (a meno che non sia dovuta a infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentita un'emoglobina > 8 g/dL) (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento). Il paziente può ricevere trasfusioni di sangue prima dell'arruolamento nello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (a meno che non sia dovuto a infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentito ANC > 1.000/mm^3) (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento)
• Globuli bianchi (WBC) > 3 x 10^9/L (a meno che non sia dovuto a infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentito WBC > 2 x 10^9/L) (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento)
• Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) sullo striscio di sangue periferico (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (a meno che non sia dovuta a infiltrazione del midollo osseo da parte del tumore, nel qual caso è consentita una conta piastrinica > 50.000/mm^3) (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert nota) (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale (a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN) (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento)
• Clearance della creatinina calcolata (equazione di Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min (entro 7 giorni prima della registrazione del trattamento)
• In grado di ingoiare i farmaci oggetto dello studio interi come compresse/capsule
• Pazienti che hanno partner in età fertile (ad es. femmina che non è stata sterilizzata chirurgicamente o che non è amenorroica da >= 12 mesi) deve essere disposta a utilizzare un metodo di controllo delle nascite oltre a un'adeguata protezione di barriera, come ritenuto accettabile dallo sperimentatore durante lo studio e per 3 mesi dopo ultima dose di somministrazione di niraparib e 5 mesi dopo l'ultima dose di cetrelimab. Inoltre gli uomini non dovrebbero donare sperma durante questo periodo. Si noti che l'efficacia della contraccezione ormonale può essere ridotta se somministrata con niraparib
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi trattamento precedente per carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) con carboplatino, cisplatino, cabazitaxel, inibitore di PARP o un inibitore anti-PD1 o anti-PDL1
• Pazienti che hanno ricevuto più di una linea di chemioterapia. È consentito qualsiasi numero di precedenti terapie ormonali o mirate
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi secondari alla terapia sistemica (ad eccezione del trattamento con agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH] per il cancro alla prostata e con bifosfonati o inibitori del ligando RANK per il rafforzamento osseo), chirurgia maggiore o radioterapia per il trattamento di cancro alla prostata ad un grado =< 2
• Qualsiasi tossicità irrisolta (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] >= 2) da precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica)
• Storia o diagnosi attuale di MDS/AML
• Infezione attiva non controllata (i pazienti che completano un ciclo di terapia antibiotica o antivirale la cui infezione è ritenuta controllata possono essere ammessi allo studio dopo aver discusso con il PI; il PI fungerà da arbitro finale per quanto riguarda l'idoneità)
• Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica
• Una storia di polmonite o malattia polmonare bilaterale estesa di eziologia non maligna
• Un tumore maligno (diverso da quello trattato in questo studio) che ha una probabilità di recidiva >= 30% entro 24 mesi (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o carcinomi tauroteliali)
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante che, a giudizio dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT), convulsioni incontrollate, anamnesi di trapianto di organi allogenici, storia di immunodeficienza primaria o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate o compressioni del midollo spinale. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 28 giorni prima del trattamento
• Pazienti con nota ipersensibilità a niraparib, carboplatino, cabazitaxel o un inibitore anti-PD1 o anti-PDL1
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di cetrelimab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o uno o più corticosteroidi equivalenti come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC)

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni dalla ricezione di cetrelimab
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
• Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia infettiva) malattia