Kabazytaksel, karboplatyna i cetrelimab, a następnie niraparyb z lub bez cetrelimabu w leczeniu agresywnego raka gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Wypełnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie tkanek do badań porównawczych w określonych punktach czasowych
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na protokół laboratoryjny platformy MD Anderson Immunotherapy Platform PA13-0291
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak prostaty
• Obecność choroby przerzutowej udokumentowana w badaniach obrazowych (scyntygrafia kości, tomografia komputerowa [CT] i/lub rezonans magnetyczny [MRI])

• Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów AVPC:

  • Potwierdzony histologicznie drobnokomórkowy (neuroendokrynny) rak prostaty
  • Wyłączne przerzuty trzewne
  • Głównie lityczne przerzuty do kości zidentyfikowane na podstawie zwykłego zdjęcia rentgenowskiego lub tomografii komputerowej
  • Masywna (>= 5 cm w najdłuższym wymiarze) powiększenie węzłów chłonnych lub masa guza o wysokim stopniu złośliwości w prostacie/miednicy
  • Niski poziom PSA (=< 10 ng/ml) w początkowej fazie badania (przed ablacją androgenów lub w trakcie objawowej progresji w warunkach kastracji) plus duża objętość (>= 20) przerzutów do kości
  • Podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy (>= 2 x GGN) lub podwyższony poziom antygenu rakowo-płodowego (CEA) w surowicy (>= 2 x GGN) przy braku innej etiologii
  • Krótki odstęp czasu (=< 180 dni) do progresji oporności na kastrację po rozpoczęciu terapii hormonalnej

  • Znana utrata lub mutacja (testy molekularne, immunohistochemiczne [IHC] i/lub kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]) w co najmniej 2 z Tp53, RB1 i PTEN zdefiniowane jako:

    • Oznaczanie AVPC za pomocą immunohistochemii. Jak opisano wcześniej, próbki guza są uważane za negatywne (a zatem nieprawidłowe) dla RB1 i PTEN, jeśli ich wskaźnik znakowania wynosi = < 10% i pozytywne (a zatem nieprawidłowe) dla Tp53, jeśli ich wskaźnik znakowania wynosi> = 10%, gdzie wskaźnik znakowania definiuje się jako odsetek komórek dodatnich i oblicza jako liczbę dodatnio wybarwionych komórek nabłonka podzieloną przez całkowitą liczbę komórek nabłonka przy powiększeniu X200
    • Określenie AVPC przez sekwencjonowanie DNA. Jak opisano wcześniej, geny TP53, RB1 i PTEN zostaną uznane za nieprawidłowe, jeśli zawierają egzoniczne niesynonimiczne mutacje typu missense lub stop-gain, indele z przesunięciem ramki lub bez przesunięcia ramki (insercje lub delecje) i/lub utrata liczby kopii
• Pacjenci muszą mieć udokumentowane dowody na postępującą chorobę, określoną przez którykolwiek z poniższych: a) Progresja PSA: co najmniej 2 rosnące wartości (3 pomiary) uzyskane w odstępie co najmniej 7 dni, przy czym ostatni wynik wynosi co najmniej >= 1,0 ng/ml ; b) Nowa lub nasilająca się choroba niezwiązana z kośćmi (RECIST); c) Pozytywny wynik scyntygrafii kości z 2 lub więcej nowymi zmianami (Grupa Robocza ds. Raka Prostaty 3 [PCWG3]); d) Nasilające się objawy jednoznacznie przypisane postępowi choroby w ocenie lekarza prowadzącego i głównego badacza (PI)
• Chirurgicznie lub w trakcie medycznej kastracji, z wyjściowym poziomem testosteronu =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl (chyba, że ​​jest to spowodowane naciekiem szpiku kostnego przez guz, w którym to przypadku dopuszczalne jest stężenie hemoglobiny > 8 g/dl) (w ciągu 7 dni przed rejestracją do leczenia). Pacjent może mieć transfuzję krwi przed włączeniem do badania
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (chyba że jest to spowodowane naciekiem szpiku kostnego przez guz, w którym to przypadku dopuszcza się ANC > 1000/mm^3) (w ciągu 7 dni przed rejestracją leczenia)
• krwinki białe (WBC) > 3 x 10^9/L (chyba, że ​​z powodu naciekania szpiku przez nowotwór, wtedy dopuszczalne jest WBC > 2 x 10^9/L) (w ciągu 7 dni przed rejestracją do leczenia)
• Brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej (w ciągu 7 dni przed rejestracją leczenia)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/L (chyba, że ​​jest to spowodowane naciekiem szpiku kostnego przez guz, wtedy dopuszczalna jest liczba płytek > 50 000/mm^3) (w ciągu 7 dni przed rejestracją do leczenia)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta) (w ciągu 7 dni przed rejestracją leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji (chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy =< 5 x GGN) (w ciągu 7 dni przed rejestracją na leczenie)
• Obliczony klirens kreatyniny (równanie Cockcrofta-Gaulta) >= 30 ml/min (w ciągu 7 dni przed rejestracją leczenia)
• Potrafi połykać badane leki w całości w postaci tabletki/kapsułki
• Pacjenci, którzy mają partnerów mogących zajść w ciążę (np. kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub które nie mają miesiączki przez >= 12 miesięcy) muszą być chętne do stosowania metody antykoncepcji oprócz odpowiedniej bariery ochronnej, określonej przez badacza jako akceptowalna podczas badania i przez 3 miesiące po jego zakończeniu ostatniej dawki niraparybu i 5 miesięcy po ostatniej dawce cetrelimabu. Ponadto mężczyźni nie powinni w tym okresie oddawać nasienia. Należy pamiętać, że skuteczność antykoncepcji hormonalnej może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania niraparybu
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) karboplatyną, cisplatyną, kabazytakselem, inhibitorem PARP lub inhibitorem anty-PD1 lub anty-PDL1
• Pacjenci, którzy otrzymali więcej niż jedną linię chemioterapii. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii hormonalnych lub celowanych
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych wtórnych do leczenia ogólnoustrojowego (z wyjątkiem leczenia agonistą lub antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący [LHRH] w raku gruczołu krokowego oraz bisfosfonianami lub inhibitorami liganda RANK w celu wzmocnienia kości), poważnego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii w leczeniu raka prostaty do stopnia =< 2
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (stopień Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] >= 2) związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową. Można uwzględnić osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia po zastosowaniu badanego produktu nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa)
• Historia lub obecna diagnoza MDS/AML
• Aktywna niekontrolowana infekcja (pacjenci kończący kurację antybiotykową lub przeciwwirusową, u których infekcja została uznana za kontrolowaną, mogą zostać dopuszczeni do badania po omówieniu z lekarzem prowadzącym; lekarz rodzinny będzie ostatecznym arbitrem w sprawie kwalifikacji)
• Czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła choroba wątroby
• Zapalenie płuc w wywiadzie lub rozległa obustronna choroba płuc o niezłośliwej etiologii
• Nowotwór złośliwy (inny niż leczony w tym badaniu), z >= 30% prawdopodobieństwem nawrotu w ciągu 24 miesięcy (z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub raka urotelialnego)
• Każdy podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza spowoduje, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc stwierdzoną tomografią komputerową o wysokiej rozdzielczości (HRCT), niekontrolowane napady padaczkowe, allogeniczne przeszczepy narządów w wywiadzie, historia pierwotnego niedoboru odporności lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu lub uciskami na rdzeń kręgowy. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed i w trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na niraparyb, karboplatynę, kabazytaksel lub inhibitory anty-PD1 lub anty-PDL1
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki cetrelimabu, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu lub steroidów jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od otrzymania cetrelimabu
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba