Cabazitaxel, Carboplatin och Cetrelimab följt av Niraparib med eller utan Cetrelimab för behandling av aggressiv variant av metastaserande prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Kompletterande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
• Patienterna måste acceptera vävnadsinsamling för korrelativa studier vid de angivna tidpunkterna
• Patienter måste samtycka till MD Anderson Immunotherapy Platform laboratorieprotokoll PA13-0291
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat prostatakarcinom
• Förekomst av metastaserande sjukdom dokumenterad i bildundersökningar (benskanning, datortomografi [CT] och/eller magnetisk resonanstomografi [MRT]-skanningar)

• Patienter måste uppfylla minst ett av följande AVPC-kriterier:

  • Histologiskt bevisat småcelligt (neuroendokrint) prostatakarcinom
  • Exklusiva viscerala metastaser
  • Övervägande lytiska benmetastaser identifierade genom vanlig röntgen eller datortomografi
  • Skrymmande (>= 5 cm i längsta dimension) lymfadenopati eller höggradig tumörmassa i prostata/bäcken
  • Låg PSA (=< 10 ng/ml) vid initial presentation (före androgenablation eller vid symtomatisk progression i kastrat) plus benmetastaser med hög volym (>= 20)
  • Förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) (>= 2 x ULN) eller förhöjt serumkarcinoembryonalt antigen (CEA) (>= 2 x ULN) i frånvaro av andra etiologier
  • Kort intervall (=< 180 dagar) till kastratresistent progression efter påbörjad hormonbehandling

  • Känd förlust eller mutation (av Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] certifierad molekylär testning, immunhistokemi [IHC] och/eller deoxiribonukleinsyra [DNA]-sekvensering) i minst 2 av Tp53, RB1 och PTEN definierade som:

    • AVPC-bestämning genom immunhistokemi. Som tidigare beskrivits anses tumörprover vara negativa (och därmed onormala) för RB1 och PTEN om deras märkningsindex är =< 10 % och positiva (och därmed avvikande) för Tp53 om deras märkningsindex är >= 10 %, där märkningsindexet definieras som andelen positiva celler och beräknas som antalet positivt färgade epitelceller dividerat med det totala antalet epitelceller, vid X200 förstoring
    • AVPC-bestämning genom DNA-sekvensering. Som tidigare beskrivits kommer TP53-, RB1- och PTEN-generna att betraktas som avvikande om de innehåller exoniska icke-synonyma missense- eller stop-gain-mutationer, frameshift- eller icke-frameshift-indelar (insertioner eller raderingar) och/eller kopianummerförluster
• Patienter måste ha dokumenterade tecken på progressiv sjukdom enligt något av följande: a) PSA-progression: minst 2 stigande värden (3 mätningar) erhållna med minst 7 dagars mellanrum, varvid det sista resultatet är minst >= 1,0 ng/ml ; b) Ny eller ökande icke-bensjukdom (RECIST); c) Positiv benskanning med 2 eller flera nya lesioner (Prostatecancer Arbetsgrupp 3 [PCWG3]); d) Ökande symtom som otvetydigt kan tillskrivas sjukdomsprogression enligt bedömning av den behandlande läkaren och huvudutredaren (PI)
• Kirurgiskt eller pågående medicinskt kastrerad, med utgångsnivåer av testosteron på =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på =< 2
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL (såvida det inte beror på benmärgsinfiltration av tumör, i vilket fall hemoglobin > 8 g/dL är tillåtet) (inom 7 dagar före behandlingsregistrering). Patienten kan få blodtransfusioner innan studieregistreringen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (såvida det inte beror på benmärgsinfiltration av tumör, i vilket fall ANC > 1 000/mm^3 tillåts) (inom 7 dagar före behandlingsregistrering)
• Vita blodkroppar (WBC) > 3 x 10^9/L (såvida det inte beror på benmärgsinfiltration av tumör, i vilket fall WBC > 2 x 10^9/L är tillåtet) (inom 7 dagar före behandlingsregistrering)
• Inga egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) på perifert blodutstryk (inom 7 dagar före behandlingsregistrering)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (såvida det inte beror på benmärgsinfiltration av tumör, i vilket fall trombocyter > 50 000/mm^3 tillåts) (inom 7 dagar före behandlingsregistrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med känd Gilberts sjukdom) (inom 7 dagar före behandlingsregistrering)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamintransferas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (såvida inte levermetastaser förekommer i vilket fall det måste finnas =< 5 x ULN) (inom 7 dagar före behandlingsregistrering)
• Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gaults ekvation) >= 30 ml/min (inom 7 dagar före behandlingsregistrering)
• Kan svälja studieläkemedel hela som tablett/kapsel
• Patienter som har partners i fertil ålder (t.ex. kvinna som inte har steriliserats kirurgiskt eller som inte är amenorroisk på >= 12 månader) måste vara villig att använda en preventivmetod utöver adekvat barriärskydd som bedömts vara acceptabelt av utredaren under studien och i 3 månader efter sista dosen av niraparib och 5 månader efter den sista dosen av cetrelimab. Dessutom bör män inte donera spermier under denna period. Observera att effekten av hormonellt preventivmedel kan minska om det ges tillsammans med niraparib
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

• All tidigare behandling för kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) med karboplatin, cisplatin, cabazitaxel, PARP-hämmare eller en anti-PD1- eller anti-PDL1-hämmare
• Patienter som har fått mer än en linje av kemoterapi. Valfritt antal tidigare hormonella eller riktade terapier är tillåtna
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar sekundära till systemisk terapi (förutom för luteiniserande hormonfrisättande hormon [LHRH] agonist- eller antagonistbehandling för prostatacancer, och bisfosfonater eller RANK-ligandhämmare för benförstärkning), större operationer eller strålbehandling för behandling av prostatacancer till en grad =<2
• Eventuell olöst toxicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) från tidigare anticancerterapi. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av undersökningsprodukten kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning, perifer neuropati)
• Historik eller aktuell diagnos av MDS/AML
• Aktiv okontrollerad infektion (patienter som slutför en antibiotikakur eller antiviral behandling vars infektion bedöms vara kontrollerad kan tillåtas att studera efter diskussion med läkaren; läkaren kommer att fungera som den slutliga domaren angående behörighet)
• Aktiv eller symptomatisk viral hepatit eller kronisk leversjukdom
• En historia av pneumonit eller omfattande bilateral lungsjukdom av icke-malign etiologi
• En malignitet (annan än den som behandlades i denna studie) som har en >= 30 % sannolikhet för återfall inom 24 månader (förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller Ta uroteliala karcinom)
• Varje underliggande medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller dölja tolkningen av biverkningar. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, superior vena cava-syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom vid högupplöst datortomografi (HRCT), okontrollerade anfall, anamnes på allogen organtransplantation, historia av primär immunbrist eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser eller ryggmärgskompressioner. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 28 dagar före behandling
• Patienter med känd överkänslighet mot niraparib, karboplatin, cabazitaxel eller en anti-PD1- eller anti-PDL1-hämmare
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av cetrelimab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid eller steroider. som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. CT-skanning premedicinering)

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar efter mottagande av cetrelimab
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
• Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk person (t. infektionssjukdom) sjukdom