Cabazitaxel, carboplatino y cetrelimab seguidos de niraparib con o sin cetrelimab para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico variante agresivo

Criterios de inclusión:

• Completar el consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Los pacientes deben aceptar la recolección de tejido para estudios correlativos en los puntos de tiempo especificados
• Los pacientes deben dar su consentimiento al protocolo de laboratorio PA13-0291 de la plataforma de inmunoterapia de MD Anderson
• Carcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente
• Presencia de enfermedad metastásica documentada en estudios de imágenes (escaneo óseo, tomografía computarizada [TC] y/o imágenes por resonancia magnética [IRM])

• Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios AVPC:

  • Carcinoma de próstata de células pequeñas (neuroendocrino) comprobado histológicamente
  • Metástasis viscerales exclusivas
  • Predominantemente metástasis óseas líticas identificadas por radiografía simple o tomografía computarizada
  • Linfadenopatía voluminosa (>= 5 cm en su dimensión más larga) o masa tumoral de alto grado en próstata/pelvis
  • PSA bajo (=< 10 ng/mL) en la presentación inicial (antes de la ablación de andrógenos o en la progresión sintomática en el entorno de castración) más metástasis óseas de alto volumen (>= 20)
  • Lactato deshidrogenasa sérica elevada (LDH) (>= 2 x ULN) o antígeno carcinoembrionario (CEA) sérico elevado (>= 2 x ULN) en ausencia de otras etiologías
  • Intervalo corto (=< 180 días) hasta la progresión resistente a la castración después del inicio de la terapia hormonal

  • Pérdida o mutación conocida (mediante pruebas moleculares certificadas por la Ley de mejora de laboratorios clínicos [CLIA], inmunohistoquímica [IHC] y/o secuenciación de ácido desoxirribonucleico [ADN]) en al menos 2 de Tp53, RB1 y PTEN definidos como:

    • Determinación de AVPC por inmunohistoquímica. Como se describió anteriormente, las muestras tumorales se consideran negativas (y por lo tanto anormales) para RB1 y PTEN si su índice de marcaje es =< 10 % y positivas (y por lo tanto aberrantes) para Tp53 si su índice de marcaje es >= 10 %, donde el índice de marcaje se define como el porcentaje de células positivas y se calcula como el número de células epiteliales teñidas positivamente dividido por el número total de células epiteliales, con un aumento de X200
    • Determinación de AVPC por secuenciación de ADN. Como se describió anteriormente, los genes TP53, RB1 y PTEN se considerarán aberrantes si contienen mutaciones exónicas no sinónimas de sentido erróneo o stop-gain, indeles con o sin cambio de marco (inserciones o deleciones) y/o pérdidas de número de copias.
• Los pacientes deben tener evidencia documentada de progresión de la enfermedad definida por cualquiera de los siguientes: a) Progresión del PSA: mínimo de 2 valores crecientes (3 mediciones) obtenidos con un mínimo de 7 días de diferencia con el último resultado de al menos >= 1,0 ng/mL ; b) Enfermedad no ósea nueva o en aumento (RECIST); c) gammagrafía ósea positiva con 2 o más lesiones nuevas (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Aumento de los síntomas atribuidos inequívocamente a la progresión de la enfermedad según lo juzgado por el médico tratante y el investigador principal (PI)
• Castrado quirúrgicamente o médicamente en curso, con niveles de testosterona basales de =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (a menos que se deba a infiltración de la médula ósea por el tumor, en cuyo caso se permite una hemoglobina > 8 g/dL) (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento). El paciente puede recibir transfusiones de sangre antes de la inscripción en el estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (a menos que se deba a una infiltración de la médula ósea por parte del tumor, en cuyo caso se permite un ANC > 1000/mm^3) (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento)
• Glóbulos blancos (WBC) > 3 x 10^9/L (a menos que se deba a infiltración de la médula ósea por parte del tumor, en cuyo caso se permite WBC > 2 x 10^9/L) (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento)
• Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) en frotis de sangre periférica (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (a menos que se deba a infiltración de la médula ósea por parte del tumor, en cuyo caso se permiten plaquetas > 50 000/mm^3) (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (ULN) (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida) (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior normal institucional (a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN) (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento)
• Depuración de creatinina calculada (ecuación de Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min (dentro de los 7 días anteriores al registro del tratamiento)
• Capaz de tragar los medicamentos del estudio enteros como una tableta/cápsula
• Pacientes que tienen parejas en edad fértil (p. mujer que no haya sido esterilizada quirúrgicamente o que no tenga amenorrea durante >= 12 meses) debe estar dispuesta a usar un método anticonceptivo además de una protección de barrera adecuada según lo determine el investigador como aceptable durante el estudio y durante los 3 meses posteriores última dosis de administración de niraparib y 5 meses después de la última dosis de cetrelimab. Además, los hombres no deben donar esperma durante este período. Tenga en cuenta que la eficacia de la anticoncepción hormonal puede disminuir si se administra con niraparib
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento previo para el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) con carboplatino, cisplatino, cabazitaxel, inhibidor de PARP o un inhibidor anti-PD1 o anti-PDL1
• Pacientes que han recibido más de una línea de quimioterapia. Se permite cualquier número de terapias hormonales o dirigidas previas
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos secundarios a la terapia sistémica (excepto el tratamiento con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH] para el cáncer de próstata, y bisfosfonatos o inhibidores del ligando RANK para el fortalecimiento óseo), cirugía mayor o radioterapia para el tratamiento de cáncer de próstata a un grado =< 2
• Cualquier toxicidad no resuelta (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] grado >= 2) de la terapia anticancerígena anterior. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica)
• Antecedentes o diagnóstico actual de MDS/AML
• Infección activa no controlada (los pacientes que completen un ciclo de tratamiento antibiótico o antiviral cuya infección se considere controlada pueden ser admitidos en el estudio después de discutirlo con el PI; el PI actuará como árbitro final con respecto a la elegibilidad)
• Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar bilateral extensa de etiología no maligna
• Una neoplasia maligna (diferente a la tratada en este estudio) que tiene una probabilidad >= 30 % de recurrencia dentro de los 24 meses (excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ tratado de manera curativa o los carcinomas uroteliales Ta)
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución (HRCT), convulsiones no controladas, antecedentes de alotrasplante de órganos, antecedentes de inmunodeficiencia primaria o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas o compresiones de la médula espinal. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 28 días antes del tratamiento.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a niraparib, carboplatino, cabazitaxel o un inhibidor anti-PD1 o anti-PDL1
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cetrelimab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide o esteroides equivalentes como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada)

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días de haber recibido cetrelimab
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento, ya sea psiquiátrico o físico (p. enfermedad infecciosa) enfermedad