卡巴他赛、卡铂和 Cetrelimab 联合 Niraparib 联合或不联合 Cetrelimab 治疗侵袭性变异转移性前列腺癌

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前完成知情同意
• 患者必须同意在指定时间点收集组织进行相关研究
• 患者必须同意 MD 安德森免疫治疗平台实验室协议 PA13-0291
• 经组织学或细胞学证实的前列腺癌
• 影像学研究（骨扫描、计算机断层扫描 [CT] 和/或磁共振成像 [MRI] 扫描）记录的转移性疾病的存在

• 患者必须至少满足以下 AVPC 标准之一：

  • 经组织学证实的小细胞（神经内分泌）前列腺癌
  • 独家内脏转移
  • 通过 X 线平片或 CT 扫描确定主要为溶骨性骨转移
  • 前列腺/骨盆中的大块（最长尺寸 >= 5 厘米）淋巴结肿大或高级别肿瘤块
  • 低 PSA (=< 10 ng/mL) 在初始表现（在雄激素消融之前或在去势设置中的症状进展）加上大量 (>= 20) 骨转移
  • 在没有其他病因的情况下升高的血清乳酸脱氢酶 (LDH) (>= 2 x ULN) 或升高的血清癌胚抗原 (CEA) (>= 2 x ULN)
  • 激素治疗开始后去势抵抗进展的间隔时间短（=< 180 天）

  • Tp53、RB1 和 PTEN 中至少 2 项的已知丢失或突变（通过临床实验室改进法案 [CLIA] 认证的分子检测、免疫组织化学 [IHC] 和/或脱氧核糖核酸 [DNA] 测序）定义为：

    • 通过免疫组织化学测定 AVPC。 如前所述，如果 RB1 和 PTEN 的标记指数 =< 10%，则肿瘤样本被视为阴性（因此异常），如果标记指数 >= 10%，则 Tp53 为阳性（因此异常），其中标记指数定义为阳性细胞的百分比，并计算为阳性染色的上皮细胞数除以上皮细胞总数，在 X200 放大倍数下
    • 通过 DNA 测序确定 AVPC。 如前所述，如果 TP53、RB1 和 PTEN 基因包含外显子非同义错义或停止增益突变、移码或非移码插入缺失（插入或缺失）和/或拷贝数丢失，则它们将被视为异常
• 患者必须有以下任何一项定义的疾病进展的书面证据：a) PSA 进展：至少间隔 7 天获得至少 2 个上升值（3 次测量），最后一个结果至少 >= 1.0 ng/mL ; b) 新的或增加的非骨病 (RECIST)； c) 具有 2 个或更多新病变的阳性骨扫描（前列腺癌工作组 3 [PCWG3]）； d) 根据治疗医师和主要研究者 (PI) 的判断，明确归因于疾病进展的症状增加
• 手术或正在进行的药物阉割，基线睾酮水平 =< 50 ng/dL (=< 2.0 nM)
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 血红蛋白 >= 10.0 g/dL（除非由于肿瘤浸润骨髓，在这种情况下允许血红蛋白 > 8 g/dL）（治疗登记前 7 天内）。 患者可能在参加研究之前进行了输血
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（除非由于肿瘤浸润骨髓，在这种情况下 ANC > 1,000/mm^3 是允许的）（治疗登记前 7 天内）
• 白细胞 (WBC) > 3 x 10^9/L（除非由于肿瘤浸润骨髓，在这种情况下允许 WBC > 2 x 10^9/L）（治疗登记前 7 天内）
• 外周血涂片无提示骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 的特征（治疗登记前 7 天内）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（除非由于肿瘤浸润骨髓，在这种情况下血小板 > 50,000/mm^3 是允许的）（治疗登记前 7 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（已知患有吉尔伯特病的患者除外）（治疗登记前 7 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限（除非存在肝转移，在这种情况下必须=< 5 x ULN)（治疗登记前 7 天内）
• 计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 方程）>= 30 mL/min（治疗登记前 7 天内）
• 能够吞服作为片剂/胶囊的研究药物
• 有生育潜力伴侣的患者（例如 未经过手术绝育或未闭经 >= 12 个月的女性）除了足够的屏障保护外，还必须愿意使用节育方法，研究者在研究期间和研究后 3 个月内确定这是可接受的niraparib 给药的最后一剂和 cetrelimab 最后一剂后 5 个月。 此外男性不应在此期间捐献精子。 请注意，如果与尼拉帕尼一起服用，激素避孕药的效果可能会降低
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进

排除标准：

• 先前使用卡铂、顺铂、卡巴他赛、PARP 抑制剂或抗 PD1 或抗 PDL1 抑制剂治疗过去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)
• 接受过不止一种化疗的患者。 允许任何数量的先前激素或靶向治疗
• 继发于全身治疗（黄体生成素释放激素 [LHRH] 激动剂或拮抗剂治疗前列腺癌，双膦酸盐或 RANK 配体抑制剂用于骨强化）、大手术或放射治疗的继发不良事件尚未恢复的患者前列腺癌等级 =< 2
• 来自先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 等级 >= 2）。 可能包括具有无法合理预期会因研究产品而加剧的不可逆毒性的受试者（例如，听力损失、周围神经病变）
• MDS/AML 病史或当前诊断
• 活动性不受控制的感染（在与 PI 讨论后，可以允许完成抗生素或抗病毒治疗疗程且感染被控制的患者进行研究；PI 将作为资格的最终仲裁者）
• 活动性或有症状的病毒性肝炎或慢性肝病
• 非恶性病因的肺炎或广泛双肺病史
• 在 24 个月内复发概率 >= 30% 的恶性肿瘤（除本研究中治疗的肿瘤外）（经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过根治性治疗的原位宫颈癌或 Ta 尿路上皮癌除外）
• 研究者认为任何潜在的医学或精神疾病将使研究药物的给药变得危险或混淆不良事件的解释。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛双侧肺部疾病、不受控制的癫痫发作、同种异体器官移植史、原发性免疫缺陷病史或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收
• 有症状的不受控制的脑转移或脊髓压迫的患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 28 天开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇
• 已知对尼拉帕尼、卡铂、卡巴他赛或抗 PD1 或抗 PDL1 抑制剂过敏的患者
• 在首次给予 cetrelimab 之前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 mg/天的泼尼松或等效的皮质类固醇或类固醇作为超敏反应（例如 CT扫描术前用药）

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 在接受西曲利单抗后 30 天内收到减毒活疫苗接种
• 非自愿监禁的囚犯或受试者
• 因精神或身体治疗而被强制拘留的对象（例如 传染性疾病）疾病