Кабазитаксел, карбоплатин и цетрелимаб с последующим применением нирапариба с цетрелимабом или без него для лечения агрессивного варианта метастатического рака предстательной железы

Критерии включения:

• Заполнение информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Пациенты должны дать согласие на сбор тканей для коррелятивных исследований в указанные моменты времени.
• Пациенты должны согласиться с лабораторным протоколом Платформы иммунотерапии доктора медицины Андерсона PA13-0291.
• Гистологически или цитологически подтвержденный рак предстательной железы
• Наличие метастатического заболевания, подтвержденное визуализирующими исследованиями (сканирование костей, компьютерная томография [КТ] и/или магнитно-резонансная томография [МРТ])

• Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев AVPC:

  • Гистологически подтвержденный мелкоклеточный (нейроэндокринный) рак предстательной железы
  • Эксклюзивные висцеральные метастазы
  • Преимущественно литические метастазы в кости, выявляемые с помощью простой рентгенографии или компьютерной томографии.
  • Объемная (>= 5 см в самом длинном измерении) лимфаденопатия или опухоль высокой степени злокачественности в предстательной железе/тазу
  • Низкий уровень ПСА (=< 10 нг/мл) при начальных проявлениях (до абляции андрогенов или при симптоматическом прогрессировании в условиях кастрации) плюс большой объем (>= 20) метастазов в кости
  • Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке (>= 2 х ВГН) или повышенный уровень карциноэмбрионального антигена (СЕА) в сыворотке (>= 2 х ВГН) при отсутствии других этиологических факторов
  • Короткий интервал (=<180 дней) до резистентного к кастрации прогрессирования после начала гормональной терапии

  • Известная потеря или мутация (в соответствии с Законом об усовершенствовании клинических лабораторий [CLIA] сертифицированное молекулярное тестирование, иммуногистохимия [IHC] и / или секвенирование дезоксирибонуклеиновой кислоты [ДНК]) по крайней мере в 2 из Tp53, RB1 и PTEN, определяемых как:

    • Определение AVPC методом иммуногистохимии. Как описано ранее, образцы опухоли считаются отрицательными (и, следовательно, аномальными) для RB1 и PTEN, если их индекс мечения = < 10%, и положительными (и, следовательно, аберрантными) для Tp53, если их индекс мечения >= 10%, где индекс мечения определяется как процент положительных клеток и рассчитывается как количество положительно окрашенных эпителиальных клеток, деленное на общее количество эпителиальных клеток при увеличении X200.
    • Определение AVPC секвенированием ДНК. Как описано ранее, гены TP53, RB1 и PTEN будут считаться аберрантными, если они содержат экзонические несинонимичные миссенс-мутации или мутации с остановкой усиления, вставки со сдвигом рамки или без нее (инсерции или делеции) и/или потери числа копий.
• Пациенты должны иметь документально подтвержденные признаки прогрессирования заболевания, что определяется любым из следующих признаков: а) Прогрессирование ПСА: минимум 2 возрастающих значения (3 измерения), полученные с интервалом не менее 7 дней, при этом последний результат должен быть не менее >= 1,0 нг/мл. ; б) Новое или прогрессирующее заболевание, не связанное с костями (RECIST); c) положительный результат сканирования костей с 2 ​​или более новыми поражениями (Рабочая группа по раку простаты 3 [PCWG3]); г) Нарастание симптомов, однозначно связанное с прогрессированием заболевания по оценке лечащего врача и главного исследователя (ИП)
• Хирургическая или текущая медицинская кастрация с исходным уровнем тестостерона = < 50 нг/дл (= < 2,0 нМ)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл (за исключением инфильтрации костного мозга опухолью, в этом случае допускается гемоглобин > 8 г/дл) (в течение 7 дней до регистрации на лечение). Пациенту могут сделать переливание крови до включения в исследование
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (за исключением инфильтрации костного мозга опухолью, в этом случае допускается АЧН > 1000/мм^3) (в течение 7 дней до регистрации на лечение)
• Лейкоциты (лейкоциты) > 3 x 10^9/л (за исключением инфильтрации костного мозга опухолью, в этом случае допускается количество лейкоцитов > 2 x 10^9/л) (в течение 7 дней до регистрации на лечение)
• Отсутствие признаков, указывающих на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в мазке периферической крови (в течение 7 дней до регистрации лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (за исключением инфильтрации костного мозга опухолью, в этом случае допускается количество тромбоцитов > 50 000/мм^3) (в течение 7 дней до регистрации на лечение)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера) (в течение 7 дней до регистрации лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (если нет метастазов в печень, в этом случае она должна быть =< 5 x ULN) (в течение 7 дней до регистрации лечения)
• Расчетный клиренс креатинина (уравнение Кокрофта-Голта) >= 30 мл/мин (в течение 7 дней до регистрации лечения)
• Способность проглатывать исследуемые препараты целиком в виде таблетки/капсулы
• Пациенты, у которых есть партнеры детородного возраста (например, женщина, которая не была хирургически стерилизована или у которой нет аменореи в течение >= 12 месяцев), должна быть готова использовать метод контроля над рождаемостью в дополнение к адекватной барьерной защите, которая признана исследователем приемлемой во время исследования и в течение 3 месяцев после него. прием последней дозы нирапариба и 5 месяцев после приема последней дозы цетрелимаба. Кроме того, в этот период мужчинам не следует сдавать сперму. Обратите внимание, что эффективность гормональной контрацепции может быть снижена при одновременном применении с нирапарибом.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Любое предшествующее лечение резистентного к кастрации рака предстательной железы (КРРПЖ) карбоплатином, цисплатином, кабазитакселом, ингибитором PARP или ингибитором анти-PD1 или анти-PDL1
• Пациенты, получившие более одной линии химиотерапии. Допускается любое количество предшествующих гормональных или таргетных терапий.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений, вторичных по отношению к системной терапии (за исключением лечения агонистами или антагонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон [LHRH] при раке предстательной железы, и бисфосфонатами или ингибиторами лиганда RANK для укрепления костей), обширной операции или лучевой терапии для лечения рак предстательной железы до степени =< 2
• Любая нерешенная токсичность (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень >= 2) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого продукта не обосновано (например, потеря слуха, периферическая невропатия).
• История или текущий диагноз МДС/ОМЛ
• Активная неконтролируемая инфекция (пациенты, завершившие курс антибиотикотерапии или противовирусной терапии, чья инфекция считается контролируемой, могут быть допущены к исследованию после обсуждения с ИП; ИП будет выступать в качестве окончательного арбитра в отношении приемлемости)
• Активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени
• Наличие в анамнезе пневмонита или обширного двустороннего заболевания легких незлокачественной этиологии.
• Злокачественное новообразование (кроме того, которое лечили в этом исследовании), которое имеет >= 30% вероятность рецидива в течение 24 месяцев (за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или уротелиальной карциномы Та).
• Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, синдром верхней полой вены, обширное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), неконтролируемые судороги, аллогенную трансплантацию органов в анамнезе, наличие в анамнезе первичного иммунодефицита или любого психического расстройства, препятствующего получению информированного согласия
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг или компрессией спинного мозга. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 28 дней до начала лечения.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к нирапарибу, карбоплатину, кабазитакселу или ингибиторам анти-PD1 или анти-PDL1
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы цетрелимаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида или стероидов. в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, Премедикация КТ)

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней после введения цетрелимаба.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
• Субъекты, принудительно задержанные для психиатрического или физического лечения (например, инфекционное заболевание) болезнь