Kabatsitakseli, karboplatiini ja setrelimabi, jota seuraa niraparibi setrelimabin kanssa tai ilman sitä aggressiivisen muunnelman etäpesäkkeisen eturauhassyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Tietoon perustuvan suostumuksen täyttäminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
• Potilaiden on suostuttava kudosten keräämiseen korrelatiivisia tutkimuksia varten määritettyinä ajankohtina
• Potilaiden on hyväksyttävä MD Anderson Immunotherapy Platform -laboratorioprotokolla PA13-0291
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhassyöpä
• Kuvantamistutkimuksissa dokumentoitu metastaattisen taudin esiintyminen (luukuvaus, tietokonetomografia [CT] ja/tai magneettikuvaus [MRI])

• Potilaiden on täytettävä vähintään yksi seuraavista AVPC-kriteereistä:

  • Histologisesti todistettu pienisoluinen (neuroendokriininen) eturauhassyöpä
  • Eksklusiiviset viskeraaliset etäpesäkkeet
  • Pääasiassa lyyttiset luumetastaasit, jotka tunnistetaan tavallisella röntgen- tai CT-skannauksella
  • Tilava (>= 5 cm pisimmältä mitat) lymfadenopatia tai korkea-asteinen kasvainmassa eturauhasessa/lantiossa
  • Alhainen PSA (=< 10 ng/ml) alkuvaiheessa (ennen androgeeniablaatiota tai oireiden etenemisen yhteydessä kastraatiovaiheessa) sekä suuri määrä (>= 20) luumetastaaseja
  • Kohonnut seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) (>= 2 x ULN) tai kohonnut seerumin karsinoembryonaalinen antigeeni (CEA) (>= 2 x ULN) ilman muita syitä
  • Lyhyt aikaväli (=< 180 päivää) kastraatioresistenttiin etenemiseen hormonihoidon aloittamisen jälkeen

  • Tunnettu menetys tai mutaatio (Clinical Laboratory Improvement Actin [CLIA] sertifioidun molekyylitestin, immunohistokemian [IHC] ja/tai deoksiribonukleiinihapon [DNA] sekvensoinnin mukaan) vähintään kahdessa Tp53:sta, RB1:stä ja PTEN:stä, jotka määritellään seuraavasti:

    • AVPC-määritys immunohistokemialla. Kuten aiemmin on kuvattu, kasvainnäytteitä pidetään negatiivisina (ja siten epänormaaleina) RB1:lle ja PTEN:lle, jos niiden leimausindeksi on = < 10 %, ja positiivisia (ja siten poikkeavia) Tp53:lle, jos niiden leimausindeksi on >= 10 %, jolloin leimausindeksi määritellään positiivisten solujen prosenttiosuutena ja lasketaan positiivisesti värjäytyneiden epiteelisolujen lukumääränä jaettuna epiteelisolujen kokonaismäärällä 200-kertaisella suurennuksella
    • AVPC-määritys DNA-sekvensoinnilla. Kuten aiemmin on kuvattu, TP53-, RB1- ja PTEN-geenejä pidetään poikkeavina, jos ne sisältävät eksonisia ei-synonyymejä missense- tai stop-gain-mutaatioita, kehyssiirtymiä tai ei-kehyssiirtymiä (lisäyksiä tai deleetioita) ja/tai kopiomäärän menetyksiä.
• Potilailla on oltava dokumentoituja todisteita etenevästä taudista, joka määritellään jollakin seuraavista tavoista: a) PSA:n eteneminen: vähintään 2 nousevaa arvoa (3 mittausta), jotka on saatu vähintään 7 päivän välein, ja viimeinen tulos on vähintään >= 1,0 ng/ml ; b) Uusi tai lisääntyvä ei-luutasairaus (RECIST); c) Positiivinen luuskannaus, jossa on 2 tai useampia uusia vaurioita (eturauhassyövän työryhmä 3 [PCWG3]); d) Taudin etenemisestä yksiselitteisesti johtuvat lisääntyvät oireet hoitavan lääkärin ja päätutkijan arvioiden mukaan
• Kirurgisesti tai jatkuvasti lääketieteellisesti kastroitu, testosteronin lähtötasot =< 50 ng/dl (=< 2,0 nM)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2
• Hemoglobiini >= 10,0 g/dl (ellei se johdu kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin hemoglobiini > 8 g/dl on sallittu) (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä). Potilaalle voidaan tehdä verensiirto ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (ellei se johdu kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin ANC > 1000/mm^3 on sallittu) (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä)
• Valkosolut (WBC) > 3 x 10^9/l (ellei se johdu kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin valkosolut > 2 x 10^9/l) (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä)
• Ei myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä perifeerisen veren kokeessa (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (ellei se johdu kasvaimen aiheuttamasta luuytimen infiltraatiosta, jolloin verihiutaleiden määrä > 50 000/mm^3 on sallittu) (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (lukuun ottamatta potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti) (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja (ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava =< 5 x ULN) (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä)
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-yhtälö) >= 30 ml/min (7 päivän sisällä ennen hoidon rekisteröintiä)
• Pystyy nielemään tutkimuslääkkeet kokonaisena tablettina/kapselina
• Potilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani (esim. naisen, jota ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole kuukautisia yli 12 kuukauteen), on oltava valmis käyttämään ehkäisymenetelmää riittävän estesuojan lisäksi, jonka tutkija on hyväksynyt tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen viimeinen niraparib-annos ja 5 kuukautta viimeisen setrelimabiannoksen jälkeen. Miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä tänä aikana. Huomaa, että hormonaalisen ehkäisyn teho voi heikentyä, jos sitä käytetään niraparibin kanssa
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aikaisempi kastraatioresistentin eturauhassyövän (CRPC) hoito karboplatiinilla, sisplatiinilla, kabatsitakselilla, PARP-estäjillä tai anti-PD1- tai anti-PDL1-estäjillä
• Potilaat, jotka ovat saaneet useampaa kuin yhtä kemoterapiasarjaa. Mikä tahansa määrä aikaisempia hormonaalisia tai kohdennettuja hoitoja on sallittu
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet systeemisen hoidon sekundaarisista haittatapahtumista (lukuun ottamatta luteinisoivan hormonin [LHRH] agonisti- tai antagonistihoitoa eturauhassyövän hoitoon ja bisfosfonaatteja tai RANK-ligandin estäjiä luun vahvistamiseen), suuresta leikkauksesta tai sädehoidosta eturauhassyöpä luokkaan = < 2
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] luokka >= 2) aikaisemmasta syöpähoidosta. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota tutkimustuotteen ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia)
• MDS/AML:n historia tai nykyinen diagnoosi
• Aktiivinen hallitsematon infektio (potilaat, jotka suorittavat antibiootti- tai viruslääkityksen, jonka infektion katsotaan olevan hallinnassa, voidaan sallia tutkimukseen keskusteltuaan PI:n kanssa; PI toimii lopullisena kelpoisuuden ratkaisejana)
• Aktiivinen tai oireinen virushepatiitti tai krooninen maksasairaus
• Aiempi keuhkotulehdus tai laaja-alainen kahdenvälinen keuhkosairaus, jonka etiologia ei ole pahanlaatuinen
• Pahanlaatuinen syöpä (muu kuin tässä tutkimuksessa käsitelty), jonka uusiutumisen todennäköisyys on >= 30 % 24 kuukauden sisällä (lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua kohdunkaulan in situ syöpää tai Ta-uroteelikarsinoomia)
• Mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan mielestä tekee tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtää haittatapahtumien tulkintaa. Esimerkkejä ovat muun muassa hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT), hallitsemattomat kohtaukset, allogeeninen elinsiirto, historia, anamneesissa primaarinen immuunipuutos tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja tai selkäytimen puristusta. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 28 päivää ennen hoitoa
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä niraparibille, karboplatiinille, kabatsitakselille tai anti-PD1- tai anti-PDL1-estäjille
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä serelimabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia tai steroideja esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän kuluessa setrelimabin saamisesta
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
• Koehenkilöt, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen hoidon vuoksi (esim. tartuntatauti) sairaus