Cabazitaxel, Carboplatin og Cetrelimab etterfulgt av Niraparib med eller uten Cetrelimab for behandling av aggressiv variant metastatisk prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Fullføring av informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Pasienter må godta vevsinnsamling for korrelative studier på de angitte tidspunktene
• Pasienter må samtykke til MD Anderson Immunotherapy Platform laboratorieprotokoll PA13-0291
• Histologisk eller cytologisk bekreftet prostatakarsinom
• Tilstedeværelse av metastatisk sykdom dokumentert på bildeundersøkelser (beinskanning, computertomografi [CT] og/eller magnetisk resonanstomografi [MRI] skanner)

• Pasienter må oppfylle minst ett av følgende AVPC-kriterier:

  • Histologisk påvist småcellet (nevroendokrint) prostatakarsinom
  • Eksklusive viscerale metastaser
  • Overveiende lytiske benmetastaser identifisert ved vanlig røntgen eller CT-skanning
  • Voluminøs (>= 5 cm i lengste dimensjon) lymfadenopati eller høygradig tumormasse i prostata/bekken
  • Lav PSA (=< 10 ng/ml) ved første presentasjon (før androgenablasjon eller ved symptomatisk progresjon i kastrat-innstillingen) pluss benmetastaser med høyt volum (>= 20)
  • Forhøyet serumlaktatdehydrogenase (LDH) (>= 2 x ULN) eller forhøyet serum karsinoembryonalt antigen (CEA) (>= 2 x ULN) i fravær av andre etiologier
  • Kort intervall (=< 180 dager) til kastratresistent progresjon etter oppstart av hormonbehandling

  • Kjent tap eller mutasjon (av Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] sertifisert molekylær testing, immunhistokjemi [IHC] og/eller deoksyribonukleinsyre [DNA]-sekvensering) i minst 2 av Tp53, RB1 og PTEN definert som:

    • AVPC-bestemmelse ved immunhistokjemi. Som tidligere beskrevet, anses tumorprøver som negative (og dermed unormale) for RB1 og PTEN hvis deres merkeindeks er =< 10 % og positive (og dermed avvikende) for Tp53 hvis deres merkeindeks er >= 10 %, der merkeindeksen er definert som prosentandelen av positive celler, og beregnes som antall positivt fargede epitelceller delt på det totale antallet epitelceller, ved X200 forstørrelse
    • AVPC-bestemmelse ved DNA-sekvensering. Som tidligere beskrevet, vil TP53-, RB1- og PTEN-genene bli ansett som avvikende hvis de inneholder eksoniske ikke-synonyme missense- eller stop-gain-mutasjoner, frameshift- eller ikke-frameshift-indeler (innsettinger eller slettinger) og/eller kopinummertap
• Pasienter må ha dokumentert bevis på progressiv sykdom som definert av ett av følgende: a) PSA-progresjon: minimum 2 stigende verdier (3 målinger) oppnådd med minimum 7 dagers mellomrom, med det siste resultatet på minst >= 1,0 ng/ml ; b) Ny eller økende ikke-bensykdom (RECIST); c) Positiv beinskanning med 2 eller flere nye lesjoner (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Økende symptomer som utvetydig tilskrives sykdomsprogresjon som bedømt av behandlende lege og hovedforsker (PI)
• Kirurgisk eller pågående medisinsk kastrert, med baseline testosteronnivåer på =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL (med mindre på grunn av benmarginfiltrasjon av tumor, i så fall er hemoglobin > 8 g/dL tillatt) (innen 7 dager før behandlingsregistrering). Pasienten kan få blodoverføringer før studieregistrering
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (med mindre på grunn av benmarginfiltrering av svulst, i så fall er ANC > 1000/mm^3 tillatt) (innen 7 dager før behandlingsregistrering)
• Hvite blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L (med mindre på grunn av benmarginfiltrasjon av svulst, i hvilket tilfelle WBC > 2 x 10^9/L er tillatt) (innen 7 dager før behandlingsregistrering)
• Ingen trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) på utstryk av perifert blod (innen 7 dager før behandlingsregistrering)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (med mindre på grunn av benmarginfiltrasjon av svulst, i hvilket tilfelle blodplater > 50 000/mm^3 er tillatt) (innen 7 dager før behandlingsregistrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt for pasienter med kjent Gilberts sykdom) (innen 7 dager før behandlingsregistrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (med mindre levermetastaser er tilstede, da må det være =< 5 x ULN) (innen 7 dager før behandlingsregistrering)
• Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault-ligning) >= 30 ml/min (innen 7 dager før behandlingsregistrering)
• Kan svelge studiemedisiner hele som en tablett/kapsel
• Pasienter som har partnere i fertil alder (f.eks. kvinner som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller som ikke er amenoréisk på >= 12 måneder) må være villig til å bruke en prevensjonsmetode i tillegg til tilstrekkelig barrierebeskyttelse som er bestemt til å være akseptabel av etterforskeren under studien og i 3 måneder etter siste dose niraparib og 5 måneder etter siste dose cetrelimab. I tillegg bør menn ikke donere sæd i denne perioden. Vær oppmerksom på at effekten av hormonell prevensjon kan reduseres hvis den administreres sammen med niraparib
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere behandling for kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) med karboplatin, cisplatin, cabazitaxel, PARP-hemmer eller en anti-PD1- eller anti-PDL1-hemmer
• Pasienter som har mottatt mer enn én linje med kjemoterapi. Et hvilket som helst antall tidligere hormonelle eller målrettede terapier er tillatt
• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger sekundært til systemisk terapi (bortsett fra luteiniserende hormonfrigjørende hormon [LHRH] agonist- eller antagonistbehandling for prostatakreft, og bisfosfonater eller RANK-ligandhemmere for beinforsterkning), større operasjoner eller strålebehandling for behandling av prostatakreft til en grad =< 2
• Eventuell uløst toksisitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere anti-kreftbehandling. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. hørselstap, perifer nevropati)
• Anamnese eller nåværende diagnose av MDS/AML
• Aktiv ukontrollert infeksjon (pasienter som fullfører et kurs med antibiotika eller antiviral terapi hvis infeksjon anses å være kontrollert, kan tillates å studere etter diskusjon med PI; PI vil tjene som den endelige dommeren angående kvalifisering)
• Aktiv eller symptomatisk viral hepatitt eller kronisk leversykdom
• En historie med pneumonitt eller omfattende bilateral lungesykdom av ikke-malign etiologi
• En malignitet (annet enn den som ble behandlet i denne studien) som har >= 30 % sannsynlighet for tilbakefall innen 24 måneder (bortsett fra tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller Ta uroteliale karsinomer)
• Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller tilsløre tolkningen av uønskede hendelser. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom ved høyoppløselig computertomografi (HRCT), ukontrollerte anfall, allogen organtransplantasjon i historien, historie med primær immunsvikt eller psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser eller ryggmargskompresjoner. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 28 dager før behandling
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor niraparib, karboplatin, cabazitaxel eller en anti-PD1- eller anti-PDL1-hemmer
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose cetrelimab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider eller steroider. som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f. CT-skanning premedisinering)

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager etter mottak av cetrelimab
• Fanger eller forsøkspersoner som er ufrivillig fengslet
• Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk person (f. infeksjonssykdom) sykdom