Kabazitaxel, karboplatina a cetrelimab následovaný niraparibem s cetrelimabem nebo bez něj k léčbě agresivní varianty metastatického karcinomu prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Vyplnění informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Pacienti musí souhlasit s odběrem tkáně pro korelační studie ve specifikovaných časových bodech
• Pacienti musí souhlasit s laboratorním protokolem PA13-0291 MD Anderson Immunotherapy Platform
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prostaty
• Přítomnost metastatického onemocnění dokumentovaná na zobrazovacích studiích (skenování kostí, počítačová tomografie [CT] a/nebo vyšetření magnetickou rezonancí [MRI])

• Pacienti musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií AVPC:

  • Histologicky prokázaný malobuněčný (neuroendokrinní) karcinom prostaty
  • Exkluzivní viscerální metastázy
  • Převážně lytické kostní metastázy identifikované prostým rentgenovým nebo CT vyšetřením
  • Objemná (>= 5 cm v nejdelším rozměru) lymfadenopatie nebo nádorová hmota vysokého stupně v prostatě/pánvi
  • Nízký PSA (=< 10 ng/ml) při počátečním projevu (před androgenní ablací nebo při symptomatické progresi při kastračním nastavení) plus velký objem (>= 20) kostních metastáz
  • Zvýšená sérová laktátdehydrogenáza (LDH) (>= 2 x ULN) nebo zvýšená sérová hladina karcinoembryonálního antigenu (CEA) (>= 2 x ULN) při absenci jiné etiologie
  • Krátký interval (=< 180 dnů) do progrese rezistentní ke kastraci po zahájení hormonální terapie

  • Známá ztráta nebo mutace (podle Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] certifikované molekulární testování, imunohistochemie [IHC] a/nebo sekvenování deoxyribonukleové kyseliny [DNA]) v alespoň 2 Tp53, RB1 a PTEN definované jako:

    • Stanovení AVPC imunohistochemicky. Jak bylo popsáno dříve, vzorky nádorů jsou považovány za negativní (a tedy abnormální) pro RB1 a PTEN, pokud je jejich index značení =< 10 % a pozitivní (a tedy aberantní) pro Tp53, pokud je jejich index značení >= 10 %, kde index značení je definováno jako procento pozitivních buněk a vypočítá se jako počet pozitivně obarvených epiteliálních buněk dělený celkovým počtem epiteliálních buněk při 200násobném zvětšení
    • Stanovení AVPC pomocí sekvenování DNA. Jak bylo popsáno dříve, geny TP53, RB1 a PTEN budou považovány za aberantní, pokud obsahují exonické nesynonymní mutace missense nebo stop-gain, indely posunu nebo bez posunu snímku (inzerce nebo delece) a/nebo ztráty počtu kopií.
• Pacienti musí mít zdokumentovaný důkaz progresivního onemocnění, jak je definováno některým z následujících způsobů: a) Progrese PSA: minimálně 2 stoupající hodnoty (3 měření) získané s odstupem minimálně 7 dnů, přičemž poslední výsledek je alespoň >= 1,0 ng/ml ; b) Nové nebo rostoucí nekostní onemocnění (RECIST); c) Pozitivní kostní sken se 2 nebo více novými lézemi (Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]); d) Zvyšující se symptomy jednoznačně přisuzované progresi onemocnění podle posouzení ošetřujícího lékaře a hlavního zkoušejícího (PI)
• Chirurgicky nebo probíhající lékařsky kastrovaný, se základními hladinami testosteronu =< 50 ng/dl (=< 2,0 nM)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl (pokud není způsoben infiltrací kostní dřeně nádorem, v takovém případě je povolen hemoglobin > 8 g/dl) (do 7 dnů před registrací léčby). Pacient může mít před zařazením do studie krevní transfuze
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (pokud není způsoben infiltrací kostní dřeně nádorem, v takovém případě je povoleno ANC > 1 000/mm^3) (do 7 dnů před registrací léčby)
• Počet bílých krvinek (WBC) > 3 x 10^9/l (pokud není způsoben infiltrací kostní dřeně nádorem, v takovém případě je povolen počet bílých krvinek > 2 x 10^9/l) (do 7 dnů před registrací léčby)
• Žádné znaky naznačující myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve (během 7 dnů před registrací léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (pokud není způsoben infiltrací kostní dřeně nádorem, v takovém případě je povolen počet krevních destiček > 50 000/mm^3) (do 7 dnů před registrací léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů se známou Gilbertovou chorobou) (do 7 dnů před registrací léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN) (do 7 dnů před registrací léčby)
• Vypočtená clearance kreatininu (rovnice Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min (do 7 dnů před registrací léčby)
• Schopný polykat studované léky celé jako tabletu/kapsli
• Pacienti, kteří mají partnery ve fertilním věku (např. žena, která nebyla chirurgicky sterilizována nebo která nemá amenoreu po dobu >= 12 měsíců), musí být ochotna použít metodu antikoncepce kromě adekvátní bariérové ​​ochrany, jak určí zkoušející jako přijatelnou během studie a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení. poslední dávka podání niraparibu a 5 měsíců po poslední dávce cetrelimabu. Kromě toho by muži během tohoto období neměli darovat spermie. Vezměte prosím na vědomí, že účinnost hormonální antikoncepce může být snížena, pokud je podávána s niraparibem
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) karboplatinou, cisplatinou, kabazitaxelem, PARP-inhibitorem nebo anti-PD1 nebo anti-PDL1 inhibitorem
• Pacienti, kteří podstoupili více než jednu řadu chemoterapie. Je povolen libovolný počet předchozích hormonálních nebo cílených terapií
• Pacienti, kteří se neuzdravili z vedlejších nežádoucích příhod po systémové terapii (s výjimkou léčby agonisty nebo antagonisty luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon [LHRH] pro rakovinu prostaty a bisfosfonáty nebo inhibitory RANK ligandu pro posílení kostí), velké operaci nebo radioterapii pro léčbu rakovina prostaty na stupeň =< 2
• Jakákoli nevyřešená toxicita (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň >= 2) z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie)
• Anamnéza nebo současná diagnóza MDS/AML
• Aktivní nekontrolovaná infekce (pacientům, kteří dokončili kúru antibiotické nebo antivirové terapie, jejichž infekce je považována za kontrolovanou, může být po projednání s PI povolena studie; PI bude sloužit jako konečný arbitr ohledně způsobilosti)
• Aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater
• Anamnéza pneumonitidy nebo rozsáhlého bilaterálního plicního onemocnění nemaligní etiologie
• Malignita (jiná než ta, která byla léčena v této studii), která má >= 30% pravděpodobnost recidivy během 24 měsíců (s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativního in-situ rakoviny děložního čípku nebo Ta uroteliálních karcinomů)
• Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální plicní onemocnění na skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT), nekontrolované záchvaty, anamnézu alogenní transplantace orgánů, anamnéza primární imunodeficience nebo jakékoli psychiatrické poruchy, která znemožňuje získat informovaný souhlas
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku nebo kompresí míchy. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 28 dní před léčbou
• Pacienti se známou přecitlivělostí na niraparib, karboplatinu, kabazitaxel nebo inhibitor anti-PD1 nebo anti-PDL1
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou cetrelimabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu nebo steroidů jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů od podání cetrelimabu
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc