Cabazitaxel, carboplatine et cetrelimab suivis de niraparib avec ou sans cetrelimab pour le traitement du cancer de la prostate métastatique variant agressif

Critère d'intégration:

• Achèvement du consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
• Les patients doivent accepter la collecte de tissus pour des études corrélatives aux moments spécifiés
• Les patients doivent consentir au protocole de laboratoire de la plateforme d'immunothérapie MD Anderson PA13-0291
• Carcinome de la prostate histologiquement ou cytologiquement confirmé
• Présence d'une maladie métastatique documentée par des études d'imagerie (scanner osseux, tomodensitométrie [CT] et/ou imagerie par résonance magnétique [IRM])

• Les patients doivent répondre à au moins un des critères AVPC suivants :

  • Carcinome de la prostate à petites cellules (neuroendocrine) prouvé histologiquement
  • Métastases viscérales exclusives
  • Métastases osseuses à prédominance lytique identifiées par radiographie simple ou tomodensitométrie
  • Lymphadénopathie volumineuse (>= 5 cm dans la dimension la plus longue) ou masse tumorale de haut grade dans la prostate/le bassin
  • PSA bas (=< 10 ng/mL) lors de la présentation initiale (avant l'ablation des androgènes ou à la progression symptomatique dans le cadre de la castration) plus volume élevé (>= 20) métastases osseuses
  • Lactate déshydrogénase sérique élevée (LDH) (>= 2 x LSN) ou antigène carcinoembryonnaire sérique élevé (CEA) (>= 2 x LSN) en l'absence d'autres étiologies
  • Court intervalle (=< 180 jours) jusqu'à la progression résistante à la castration après le début de l'hormonothérapie

  • Perte ou mutation connue (par les tests moléculaires certifiés par le Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA], l'immunohistochimie [IHC] et/ou le séquençage de l'acide désoxyribonucléique [ADN]) dans au moins 2 des Tp53, RB1 et PTEN définis comme :

    • Détermination AVPC par immunohistochimie. Comme décrit précédemment, les échantillons de tumeurs sont considérés comme négatifs (et donc anormaux) pour RB1 et PTEN si leur indice de marquage est =< 10 % et positifs (et donc aberrants) pour Tp53 si leur indice de marquage est >= 10 %, où l'indice de marquage est défini comme le pourcentage de cellules positives, et calculé comme le nombre de cellules épithéliales colorées positivement divisé par le nombre total de cellules épithéliales, à un grossissement X200
    • Détermination AVPC par séquençage ADN. Comme décrit précédemment, les gènes TP53, RB1 et PTEN seront considérés comme aberrants s'ils contiennent des mutations exoniques non synonymes faux-sens ou stop-gain, des indels avec ou sans décalage de cadre (insertions ou suppressions) et/ou des pertes de nombre de copies.
• Les patients doivent présenter des preuves documentées d'une maladie évolutive telle que définie par l'un des éléments suivants : a) Progression de l'APS : au moins 2 valeurs croissantes (3 mesures) obtenues à au moins 7 jours d'intervalle, le dernier résultat étant d'au moins >= 1,0 ng/mL ; b) Maladie non osseuse nouvelle ou en augmentation (RECIST); c) scintigraphie osseuse positive avec 2 nouvelles lésions ou plus (groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate [PCWG3]) ; d) Augmentation des symptômes attribuée sans équivoque à la progression de la maladie, à en juger par le médecin traitant et le chercheur principal (PI)
• Chirurgie ou castration médicale en cours, avec des niveaux de testostérone de base de =< 50 ng/dL (=< 2,0 nM)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Hémoglobine >= 10,0 g/dL (sauf en cas d'infiltration de la moelle osseuse par une tumeur, auquel cas une hémoglobine > 8 g/dL est autorisée) (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement). Le patient peut avoir des transfusions sanguines avant l'inscription à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (sauf en cas d'infiltration de la moelle osseuse par une tumeur, auquel cas un ANC > 1 000/mm^3 est autorisé) (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement)
• Globules blancs (WBC) > 3 x 10^9/L (sauf en cas d'infiltration de la moelle osseuse par une tumeur, auquel cas WBC > 2 x 10^9/L est autorisé) (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement)
• Aucun signe évocateur d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur le frottis sanguin périphérique (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (sauf si due à une infiltration de la moelle osseuse par une tumeur, auquel cas une numération plaquettaire > 50 000/mm^3 est autorisée) (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert connue) (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être =< 5 x LSN) (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement)
• Clairance de la créatinine calculée (équation Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min (dans les 7 jours précédant l'enregistrement du traitement)
• Capable d'avaler les médicaments à l'étude entiers sous forme de comprimé/capsule
• Les patients qui ont des partenaires en âge de procréer (par ex. femme qui n'a pas été stérilisée chirurgicalement ou qui n'est pas aménorrhéique depuis> = 12 mois) doit être disposée à utiliser une méthode de contraception en plus d'une barrière de protection adéquate, jugée acceptable par l'investigateur pendant l'étude et pendant 3 mois après dernière dose d'administration de niraparib et 5 mois après la dernière dose de cetrelimab. De plus, les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant cette période. Veuillez noter que l'efficacité de la contraception hormonale peut être diminuée si elle est administrée avec le niraparib
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Tout traitement antérieur du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) avec du carboplatine, du cisplatine, du cabazitaxel, un inhibiteur de PARP ou un inhibiteur anti-PD1 ou anti-PDL1
• Patients ayant reçu plus d'une ligne de chimiothérapie. N'importe quel nombre de traitements hormonaux ou ciblés antérieurs est autorisé
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables secondaires à un traitement systémique (à l'exception d'un traitement par agoniste ou antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante [LHRH] pour le cancer de la prostate, et aux bisphosphonates ou inhibiteurs du ligand RANK pour le renforcement osseux), à une intervention chirurgicale majeure ou à une radiothérapie pour le traitement de cancer de la prostate à un grade =< 2
• Toute toxicité non résolue (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade> = 2) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique)
• Antécédents ou diagnostic actuel de SMD/LAM
• Infection active non contrôlée (les patients suivant un traitement antibiotique ou antiviral dont l'infection est considérée comme contrôlée peuvent être autorisés à participer à l'étude après discussion avec le PI ; le PI servira d'arbitre final concernant l'éligibilité)
• Hépatite virale active ou symptomatique ou maladie hépatique chronique
• Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire bilatérale étendue d'étiologie non maligne
• Une tumeur maligne (autre que celle traitée dans cette étude) qui a une probabilité >= 30 % de récidive dans les 24 mois (sauf pour les cancers de la peau non mélanomes traités de manière adéquate, les cancers in situ du col de l'utérus traités curativement ou les carcinomes urothéliaux Ta)
• Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue à la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT), des convulsions non contrôlées, des antécédents de greffe d'organe allogénique, antécédents d'immunodéficience primaire ou de tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées ou des compressions de la moelle épinière. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 28 jours avant le traitement.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au niraparib, au carboplatine, au cabazitaxel ou à un inhibiteur anti-PD1 ou anti-PDL1
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de cétrélimab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde ou des stéroïdes équivalents comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie)

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la réception du cétrélimab
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
• Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'un problème psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) maladie