虚血性心筋症、炎症性心筋症およびたこつぼ心筋症（MEMORY）におけるマンガン増強磁気共鳴画像法（MEMRI） (MEMORY)

背景 心不全 (HF) は、世界中で少なくとも 100 万人が罹患している世界的なパンデミックです。 治療と予防が大幅に進歩したにもかかわらず、死亡率と罹患率は依然として高く、生活の質は低いままです。

心筋症とは、心不全に至る可能性がある心筋に影響を与える疾患を指します。

虚血性心疾患 (IHD) は、英国 (UK) における心血管疾患の罹患率と死亡率の主要な原因であり、可逆性心筋症の重要な原因です。

たこつぼ型心筋症 (TTS) は、一過性の急性左心室 (LV) 機能不全を特徴とするストレス型心筋症の一種です。 これは通常、単一の心外膜血管を超えて広がる頂点に影響を与え、その後の血管造影で非閉塞性の冠状動脈が明らかになります。 急性冠症候群 (ACS) 入院の最大 2% を占め、20 年前に初めて報告されたにもかかわらず、その病態生理学はよくわかっていません。 通常、たこつぼは時間の経過とともに解消し、予後は良性であると考えられていますが、急性になると、重度の心不全、心不整脈、心停止などの深刻な合併症を引き起こす可能性があります。

心筋炎は、不顕性疾患から重度の心不全まで幅広い臨床スペクトルを含むさまざまな病因を伴う炎症性心筋症です。 現在、心筋生検は診断のゴールド スタンダードと見なされていますが、サンプル エラーが発生しやすく、臨床的に適応されるシナリオはごくわずかです。 場合によっては、心臓 MRI は T2 浮腫の画像に基づいて心筋炎の「典型的な」パターンを明らかにすることができますが、感度と特異性は不明であり、まだ確立されていないため、限られた診断率しか得られません。 心筋炎は、自然に解消するか、再発するか、慢性化することがあります。 生検で証明された症例の 3 分の 1 で、心不全、心臓移植、または死に至る可能性があります。 その結果、心血管疾患の世界的な負担に大きく貢献しています。

根底にあるメカニズムの理解を深め、可逆性心筋損傷の評価を行うことは、診断、リスク層別化、治療、および介入に不可欠であり、臨床診療を変える可能性があります。

ガドリニウムを用いた遅延増強 MRI ガドリニウムを用いた遅延増強磁気共鳴イメージング (DEMRI) を使用した心臓イメージングは​​、心筋の瘢痕および機能を非侵襲的に特徴付けるためのゴールド スタンダードな方法であり、この分野で非常に貴重なツールとなっています。

ガドリニウム (Gd) は、優れた血液プール造影剤です。 肝細胞への積極的な取り込みにもかかわらず、Gd は細胞外空間の受動的なマーカーとして機能します。 ジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA) にキレート化された Gd は、細胞外空間に急速に拡散しますが、その分子量により、無傷の細胞膜を透過できません。 多くの病的な心筋状態では、細胞外容積 (ECV) が大きくなり、その結果、健康な組織と比較して浸透圧勾配が大きくなります。 これらの病変組織はまた、Gd-DTPA の洗い流しを遅らせ、DEMRI の病理学的領域に見られる信号の増加をもたらします。 ただし、細胞外空間内の Gd の非特異的分布は、DEMRI では生存率を直接評価できないことを意味します。

マンガン増強 MRI (MEMRI) マンガン (Mn) は、最初の臨床 MRI 造影剤でした。 Mn の心臓、肝臓、および腎臓での取り込みは、MRI T1 緩和時間の顕著な短縮を引き起こし、優れた組織コントラスト イメージングを提供します。 Mn ベースの造影剤は、神経細胞の活動と機能の評価、リンパ球 16 の検出と追跡、膵臓のベータ細胞活性化、および虚血状態での心筋生存率の評価に適用された幅広い MRI プラットフォームの可能性を提供します。

Mn が心臓のコントラスト イメージングを提供するメカニズムは、心筋細胞で処理されるカルシウム (Ca) に依存します。 心筋収縮中、Ca2+ イオンは主に電位依存性 L 型 Ca2+ チャネルを介して筋細胞に取り込まれ、そこで筋小胞体からのさらなる Ca2+ 放出を引き起こします (興奮収縮連関)。 拡張期では、Ca2+ は Ca2+-ATPase (SERCA2a) によって筋小胞体に活発に輸送され、Na+/Ca2+ 交換体を介して細胞外空間に移動し、ミトコンドリアに取り込まれます。 タンパク質の機能不全と調節機構の欠陥によるこの Ca2+ 処理の変化は、筋細胞の細胞内 Ca2+ 濃度の増加と減少の両方の能力を損ない、収縮期と拡張期にそれぞれ影響を与えます。

カルシウムは興奮と収縮の連関において中心的な役割を果たし、欠陥のある Ca2+ サイクリングは、心不全における欠陥のある収縮機能と弛緩障害の病態生理学的および適応メカニズムの鍵となります。 実験報告では、筋小胞体 Ca2+ の貯蔵と放出が減少し、SERCA2a 活性と Na+-Ca2+ 交換のアップレギュレーションが減少することが実証されています。 いくつかの研究で観察された心不全と肥大の両方における電位依存性 L 型 Ca2+ チャネルの発現と活性の変化は、まだ完全には理解されていませんが、この問題に対するカルシウム処理の中心性が明確に強調されています。

Mn は、電位依存性 Ca2+ チャネルによる取り込みを可能にする Ca2+ 類似体として機能するため、必要な実行可能なメカニズムを欠く梗塞組織とは対照的に、アクティブなカルシウム処理を持つ細胞は Mn イオンを積極的に取り込みます。 その結果、カルシウム処理メカニズムが機能している組織では、T1 緩和時間が著しく短縮されます。 これは、生存可能な心筋を識別し、心筋機能の尺度を提供する可能性があるため、心筋組織とミトコンドリアに特に関連しています。 病理学的心筋のマーカーとして効果的に機能する Gd を含む DEMRI とは対照的に、MEMRI は生存可能な心筋の領域を強調し、取り込みがないことによって生存不能な心筋をマークします。 水の T1 緩和時間も短縮するその常磁性特性により、Mn は蓄積した組織に正の画像コントラストを提供し、優れた解剖学的描写を提供します。

T1 マッピング 心筋病変の大部分は、T1 弛緩 (梗塞、筋炎、肥大、虚血、アミロイドーシス、サルコイドーシス) を延長しますが、脂質沈着 (不整脈原性右心室異形成)、鉄沈着 (ヘマクロマトーシス)、およびリソソーム貯蔵障害 (ファブリー病) はそれを短縮します。 その強力な常磁性特性のために、Gd は正常心筋と異常心筋の両方で T1 を短縮します。 T1 マップは、画像内の各ボクセルの T1 緩和時間を評価するために、拡張期に取得された複数の画像を異なる反転時間で組み合わせることによって生成されます。 各ボクセル強度値は、ボクセルの T1 緩和時間を表し、視覚的に区別しやすいように色でラベル付けされています。 アーティファクトを最小限に抑え、精度を最大化し、長い息止めを回避しながら、T1回復曲線の均一なサンプリングを組み合わせるために、さまざまなイメージングプロトコルと技術が開発されました。 後期ガドリニウム増強と比較した T1 マッピングの主な潜在的な利点は、心筋疾患のびまん性のより微妙な形態を検出し、バイナリの「黒と白」の分類ではなく定量化を提供する能力に関連しています。 マンガン強化、および時間最適化 T1 マッピング プロトコルと組み合わせると、後期ガドリニウム強化によって提供されるより一般化された細胞外および血管内評価ではなく、特定の組織の特性評価が可能になります。

T1 マッピングは、ウィンドウ処理と可変シグナル増強によって導入されたエラーを排除しますが、ポスト コントラスト T1 定量化は、可変コントラスト キネティクスの影響を受ける可能性があり、取得の正確なタイミングに大きく依存します。 これらの要因を補正するために、分配係数の導出と細胞外体積分率 (ECV) を計算するための血漿体積の使用が開発されました。 以前の研究は、大動脈弁狭窄症における心筋線維症の評価における ECV の価値を実証し、3-Tesla (3T) で優れた再現性を示し、これらの値を他の重要なバイオマーカーと相関させました。

マンガフォジピル 初期の開発では、塩化マグネシウム (MnCl2) を投与した動物実験で Mn 毒性が発生しました。 それは、心筋機能の低下、低血圧および心停止を引き起こしました。 これらは、(i) Ca2+ との競合を防止する Mn2+ イオンに結合するキレート化、および (ii) Mn と効果的に競合し、その心臓毒性の可能性を低減する Ca2+ イオンの同時投与です.12 Mangafodipir は、Gd 造影剤が毒性を軽減するのと同様の方法で、これら 2 つのアプローチの最初の方法を利用します。

Gd ベースの DEMRI イメージングの主な制限は、不均一な梗塞周囲ゾーンを定量化することにあり、その結果、生存不能な梗塞領域が過大評価されます.33 今日まで、心筋のこの重要な領域内で実行可能で潜在的に救済可能な心筋細胞を特定するための確立されたイメージング戦略はありません。 研究者らは、Mn 増強 MRI が、生存心筋細胞による能動的な取り込みによる特定の非灌流依存性分布による細胞イメージングの方法を提供すると仮定しています。 この新規造影剤の潜在的な臨床応用は、可逆性虚血、心筋炎およびたこつぼ型心筋症などの可逆的心筋損傷の原因を有する患者の心筋におけるマンガン取り込み、したがってカルシウム処理を評価することです。 これにより、満たされていない臨床的ニーズが高いこれらの患者グループの治療が導かれ、予後予測が可能になります。

研究の理論的根拠 前臨床および臨床データ Mangafodipir は、非キレート Mn ベースの造影剤、EVP1001-1 と比較された動物モデルで使用されています。 後者の薬剤はカルシウムとの共投与を使用して毒性を中和しますが、Mangafodipir (Teslascan) はジピリドキシル二リン酸 (DPDP) とのキレート化を使用して潜在的な毒性効果を中和します。

この研究では、両方の Mn 造影剤を使用して健康なラット心筋の T1 短縮を評価することに成功し、ジルチアゼムの同時投与により T1 短縮 (Mn 取り込み) が約 3 分の 1 減少することが実証されました。

Spathらは、マンガン増強磁気共鳴（MEMRI）が後期ガドリニウム増強よりも心筋梗塞サイズのより良い尺度であることを示しました。 データは 2 つの重要な発見を示しています: (i) DEMRI (Gd) による瘢痕の過大評価、および (ii) MEMRI と DEMRI の間の瘢痕体積の量的差異。 さらに、MEMRI は実行可能な心筋を直接定量化できるため、実行可能性の評価に優れていることが示されています。

さらに、T1マッピングを使用したMEMRIは、拡張型心筋症患者におけるマンガン取り込みの変化と細胞外再分布率の低下を示しています。 心筋梗塞サイズのより良い定量化と生存率の評価に加えて、MEMRI は、可逆性虚血、心筋炎、たこつぼ心筋症などの可逆性心筋症における心筋回復の研究も可能にするという仮説を立てています。

安全性データと臨床使用 自然に発生する欠乏症はめったに報告されませんが、Mn の毒性効果は歴史的に認識されており、Mn は線条体と淡蒼球に蓄積し、主な症状は頭痛と情緒不安定であり、パーキンソン病錐体外路症状と歩行障害 (マンガニズム) があります。重症度が増すにつれて発症します。 これらの懸念は、キレート化とカルシウム競合により、上記のように克服されています。

この研究で使用されたマンガン剤、Mangafodipir (現在はジェネリック製品) は、肝臓および膵臓の病変の調査のためにヒトで広く使用されています。 この薬剤は現在、心血管疾患への応用について特許を取得しており、大きな期待が寄せられています。

広範な動物実験とヒトでの使用により、Mangafodipir の第 I、II、および III 相試験が可能になりました。 第 III 相臨床試験では、624 人の患者が有害事象について評価可能でした。 注入に伴う不快感は、患者の 4% (n=24) で軽度 (n=22) から中等度 (n=2) の暖かさの感覚で報告されました。 重大な有害事象が 6 件発生しました。 これらのうち、2 件は薬物関連である可能性が高いと考えられ、1 人の患者で発生しました。 これらは、既存のリンパ浮腫の存在下での左腕の発疹として報告され、その後、左手の表層の切り傷後の敗血症が続きました。 バイタル サインは 321 人の患者で監視され、臨床的に重要な血圧の変化が 2 人で記録されました。 血液化学のモニタリングにより、1人の患者でビリルビンレベルが上昇し、5人の患者で総血清鉄が高いことが示されました。

特別な集団: 特定の相互作用、腎障害、または高リスク患者の研究は提出されませんでした。 18 歳未満の被験者は試験から除外されました。 第 III 相試験では、624 人の患者のうち 216 人が 65 歳以上でした。 有害事象の発生率は、このサブグループで低かった (4% 対 9.3%)。 ビリルビンは 257 人の患者で測定され、そのうち 30 人で異常でしたが、重度の閉塞性肝胆道疾患は除外基準でした。 138人の患者が肝硬変を患っていると記録されました。 どちらのサブグループでも、有害事象発生率の増加は見られませんでした。 624 人の患者のうち 86 人が不特定の心血管疾患を患っていました。 このサブグループでは、有害事象発生率に違いは見られませんでした。

報告された最も一般的な有害反応は、一過性で軽度のもので、頭痛、吐き気、紅潮が最も一般的に報告されました (1-10%)。 まれに報告された副作用は、皮膚反応、鼻炎、咽頭炎、腹部不快感、動悸、胃腸障害、めまい、感覚異常、味覚変化、発熱、注射部位不快感（0.1～1%）でした。 その他の有害反応は、非常にまれまたはまれでした。 反応の頻度は、より速い注入速度 (4-6ml/分) で増加することがわかりました。

最近では、臨床研究は、人間の心臓血管のイメージングと疾患へのマンガフォジピルの適用に焦点を当てており、心血管集団に適用されるこの大量の安全性データを強化し、心筋機能を特徴付ける薬剤の可能性を実証しています。

対照データ この研究は、可逆性心筋症におけるこの新しい心臓 MRI 技術の応用を調査するために設計されています。 患者コホートの参加者は、健康なボランティア グループと比較されます。