Mangaan-verbeterde magnetische resonantiebeeldvorming (MEMRI) bij ischemische, inflammatoire en takotsubo-cardiomyopathie (MEMORY) (MEMORY)

ACHTERGROND Hartfalen (HF) is een wereldwijde pandemie die wereldwijd minstens miljoen mensen treft. Ondanks de aanzienlijke vooruitgang in therapieën en preventie, zijn de mortaliteit en morbiditeit nog steeds hoog en de kwaliteit van leven slecht.

Cardiomyopathie verwijst naar ziekten die het myocardium aantasten en die kunnen leiden tot hartfalen.

Ischemische hartziekte (IHD) is de belangrijkste oorzaak van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in het Verenigd Koninkrijk (VK) en een belangrijke oorzaak van reversibele cardiomyopathie.

Takotsubo-cardiomyopathie (TTS) is een vorm van stresscardiomyopathie die wordt gekenmerkt door acute, voorbijgaande linkerventrikeldisfunctie (LV). Dit treft meestal de apex die voorbij een enkel epicardiaal bloedvat uitsteekt, waarna angiografie niet-obstructieve kransslagaders aan het licht brengt. Het is goed voor tot 2% van de opnames van acuut coronair syndroom (ACS) en ondanks dat het 20 jaar geleden voor het eerst werd beschreven, is de pathofysiologie ervan slecht begrepen. Gewoonlijk verdwijnt takotsubo na verloop van tijd en wordt aangenomen dat het een goedaardige prognose heeft, maar acuut kan het ernstige complicaties veroorzaken, zoals ernstig hartfalen, hartritmestoornissen en hartstilstand.

Myocarditis is een inflammatoire cardiomyopathie met variërende etiologie die een breed klinisch spectrum omvat van subklinische ziekte tot ernstig hartfalen. Momenteel wordt myocardbiopsie beschouwd als de gouden standaard in de diagnose, hoewel het gevoelig is voor monsterfouten en slechts in een paar scenario's klinisch geïndiceerd is. Hoewel cardiale MRI in sommige gevallen een 'typisch' patroon van myocarditis kan onthullen op basis van T2-oedeembeeldvorming, is de sensitiviteit en specificiteit onduidelijk en nog niet vastgesteld, wat een beperkt diagnostisch rendement oplevert. Myocarditis kan spontaan verdwijnen, terugkeren of chronisch worden. In een derde van de door biopsie bewezen gevallen kan dit leiden tot hartfalen, harttransplantatie of overlijden. Als gevolg hiervan levert het een aanzienlijke bijdrage aan de wereldwijde last van hart- en vaatziekten.

Een beter begrip van de onderliggende mechanismen en beoordeling van reversibel myocardletsel is van vitaal belang bij de diagnose, risicostratificatie, behandeling en interventie met het potentieel om de klinische praktijk te veranderen.

Delayed-enhancement MRI met Gadolinium Cardiale beeldvorming met behulp van delayed-enhancement magnetic resonance imaging met gadolinium (DEMRI) is de gouden standaardmethode voor niet-invasieve karakterisering van myocardlittekens en -functie, en is een hulpmiddel van onschatbare waarde geworden in het veld.

Gadolinium (Gd) is een uitstekend contrastmiddel voor bloedplassen. Ondanks enige actieve opname in hepatocyten, fungeert Gd als een passieve marker van de extracellulaire ruimte. Gechelateerd tot diethyleentriamine-penta-azijnzuur (DTPA), diffundeert Gd snel in de extracellulaire ruimte, maar zijn molecuulgewicht verhindert dat het intacte celmembranen binnendringt. Veel pathologische myocardiale toestanden hebben een groter extracellulair volume (ECV) en als gevolg daarvan een grotere osmotische gradiënt ten opzichte van gezond weefsel. Deze zieke weefsels resulteren ook in de vertraagde uitwassing van Gd-DTPA, wat resulteert in een verhoogd signaal dat wordt gezien in pathologische gebieden op DEMRI. De niet-specifieke verdeling van Gd binnen de extracellulaire ruimte betekent echter dat directe beoordeling van de levensvatbaarheid niet mogelijk is met DEMRI.

Mangaan-versterkte MRI (MEMRI) Mangaan (Mn) was het eerste klinische MRI-contrastmiddel. Cardiale, hepatische en renale opname van Mn veroorzaakt een duidelijke verkorting van MRI T1-relaxatietijden, wat uitstekende weefselcontrastbeeldvorming oplevert. Op Mn gebaseerde contrastmedia bieden mogelijkheden voor een breed scala aan MRI-platforms die zijn toegepast voor de beoordeling van neuronale activiteit en functie, detectie en tracking van lymfocyten16 en bètacelactivering van de alvleesklier, evenals evaluatie van de levensvatbaarheid van het myocard in de setting van ischemie.

De mechanismen waarmee Mn contrastbeeldvorming in het hart verschaft, zijn afhankelijk van de behandeling van calcium (Ca) in hartspiercellen. Tijdens de contractie van het myocard worden Ca2+-ionen hoofdzakelijk door de spanningsafhankelijke L-type Ca2+-kanalen in de myocyten opgenomen, waar ze vervolgens verdere Ca2+-afgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum triggeren (excitatie-contractiekoppeling). In diastole wordt Ca2+ actief getransporteerd naar het sarcoplasmatisch reticulum door Ca2+-ATPase (SERCA2a), naast passage naar de extracellulaire ruimte via de Na+/Ca2+-wisselaar en opname in mitochondriën. Veranderingen in deze Ca2+-behandeling, door eiwitdisfunctie en defecte regulatiemechanismen, tasten het vermogen van de myocyt aan om zowel de intracellulaire Ca2+-concentraties te verhogen als te verlagen, met gevolgen voor respectievelijk de systole en diastole.

Calcium speelt een centrale rol bij excitatie-contractiekoppeling en defecte Ca2+cycling is de sleutel in de pathofysiologische en adaptieve mechanismen van defecte contractiele functie en verminderde relaxatie bij hartfalen. Experimentele rapporten hebben verminderde Ca2+-opslag en -afgifte in het sarcoplasmatisch reticulum aangetoond, met verminderde SERCA2a-activiteit en Na+-Ca2+-uitwisselingsregulatie. De gewijzigde expressie en activiteit van spanningsafhankelijke L-type Ca2+-kanalen, zowel bij hartfalen als bij hypertrofie, waargenomen in verschillende onderzoeken, wordt nog niet volledig begrepen, hoewel het duidelijk de centrale rol van calciumbehandeling in deze kwestie benadrukt.

Mn werkt als een Ca2+-analoog waardoor het kan worden opgenomen door spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen. Daarom nemen cellen met een actieve calciumbehandeling gretig Mn-ionen op, in tegenstelling tot geïnfarceerd weefsel dat de noodzakelijke levensvatbare mechanismen ontbeert. Het resultaat is een duidelijke verkorting van de T1-relaxatietijden in weefsel met functionerende calciumverwerkingsmechanismen. Dit is met name relevant voor myocardweefsel en mitochondriën, aangezien het de potentie heeft om levensvatbaar myocardium te identificeren en een maat voor de myocardfunctie te verschaffen. In tegenstelling tot DEMRI met Gd, dat effectief functioneert als een marker voor pathologisch myocardium, markeert MEMRI gebieden van levensvatbaar myocardium en markeert niet-levensvatbaar myocardium door de afwezigheid van opname. Met zijn paramagnetische eigenschappen die ook de T1-relaxatietijden van water verminderen, zorgt Mn voor een positief beeldcontrast in de weefsels waar het zich ophoopt, wat een uitstekende anatomische afbakening oplevert.

T1-mapping De meeste myocardpathologieën verlengen T1-relaxatie (infarct, myositis, hypertrofie, ischemie, amyloïdose, sarcoïdose), hoewel afzetting van lipiden (aritmogene rechterventrikeldysplasie), ijzerafzetting (hemachromatose) en lysosomale stapelingsstoornissen (ziekte van Fabry) deze verkorten. Vanwege zijn krachtige paramagnetische eigenschappen verkort Gd T1 in zowel normaal als abnormaal myocardium. Een T1-kaart wordt gegenereerd door meerdere afbeeldingen te combineren die zijn verkregen tijdens diastole, maar met verschillende inversietijden, om de T1-relaxatietijd voor elke voxel in de afbeelding te beoordelen. Elke voxelintensiteitswaarde vertegenwoordigt de T1-relaxatietijd voor de voxel en is gelabeld met een kleur voor gemakkelijke visuele differentiatie. Er zijn verschillende beeldvormingsprotocollen en -technieken ontwikkeld om een ​​gelijkmatige bemonstering van de T1-herstelcurve te combineren, terwijl artefacten worden geminimaliseerd, precisie wordt gemaximaliseerd en het lang inhouden van de adem wordt vermeden. De belangrijkste potentiële voordelen van T1-mapping in vergelijking met late gadoliniumverbetering hebben betrekking op het vermogen om diffuse, meer subtiele vormen van myocardaandoeningen te detecteren en om kwantificering te bieden in plaats van een binaire "zwart versus wit" categorisering. Gecombineerd met mangaanverbetering en tijdgeoptimaliseerde T1-mappingprotocollen, zou dit specifieke weefselkarakterisering mogelijk moeten maken in plaats van de meer algemene extracellulaire en intravasculaire beoordeling die wordt geboden door late gadoliniumverbetering.

Terwijl T1-mapping fouten elimineert die zijn geïntroduceerd door venstering en variabele signaalverbetering, kan post-contrast T1-kwantificatie worden beïnvloed door variabele contrastkinetiek en is sterk afhankelijk van nauwkeurige timing van acquisitie. De afleiding van de verdelingscoëfficiënt en het gebruik van plasmavolume om de extracellulaire volumefractie (ECV) te berekenen, zijn ontwikkeld om voor deze factoren te corrigeren. Eerdere studies hebben de waarde van ECV aangetoond bij de beoordeling van myocardiale fibrose bij aortastenose, toonden uitstekende reproduceerbaarheid bij 3-Tesla (3T) en hebben deze waarden gecorreleerd met andere belangrijke biomarkers.

Mangafodipir In de vroege ontwikkeling trad Mn-toxiciteit op in dierstudies met toediening van magnesiumchloride (MnCl2) omdat het te sterk concurreerde met de opname van Ca2+ in het myocardium. Het veroorzaakte een verminderde myocardfunctie, hypotensie en hartstilstand.1 Er werden twee benaderingen ontwikkeld om deze risico's te omzeilen terwijl de gewenste magnetische en kinetische eigenschappen behouden blijven. Dit zijn (i) chelatie om de Mn2+-ionen te binden waardoor concurrentie met Ca2+ wordt voorkomen, en (ii) gelijktijdige toediening van Ca2+-ionen, waardoor effectief wordt geconcurreerd met Mn en het cardiotoxische potentieel wordt verminderd.12 Mangafodipir maakt gebruik van de eerste van deze twee benaderingen, op een vergelijkbare manier waarop Gd-contrastmiddelen de toxiciteit verminderen.

De belangrijkste beperking van Gd-gebaseerde DEMRI-beeldvorming ligt in het kwantificeren van de heterogene peri-infarctzone, waar het resulteert in een overschatting van het niet-levensvatbare infarctgebied.33 Tot op heden is er geen gevestigde beeldvormingsstrategie om de levensvatbare en mogelijk te redden cardiomyocyten binnen dit sleutelgebied van het myocardium te identificeren. De onderzoekers veronderstellen dat Mn-versterkte MRI een methode voor cellulaire beeldvorming zal bieden door middel van specifieke, niet-perfusie-afhankelijke distributie als gevolg van actieve opname door levensvatbare hartspiercellen. De mogelijke klinische toepassing van dit nieuwe contrastmiddel is het beoordelen van de mangaanopname en daarmee de calciumbehandeling in het myocardium van patiënten met reversibele oorzaken van myocardletsel, zoals reversibele ischemie, myocarditis en takotsubo-cardiomyopathie. Dit zal de therapie sturen en prognoses mogelijk maken bij deze patiëntengroepen met een hoge onvervulde klinische behoefte.

RATIONALE voor ONDERZOEK Preklinische en klinische gegevens Mangafodipir is gebruikt in diermodellen waar het werd vergeleken met een niet-gecheleerd Mn-gebaseerd contrastmiddel, EVP1001-1. Terwijl het laatste middel gelijktijdige toediening met calcium gebruikt om toxiciteit tegen te gaan, maakt Mangafodipir (Teslascan) gebruik van chelatie met dipyridoxyldifosfaat (DPDP) om mogelijke toxische effecten tegen te gaan.

De studie beoordeelde met succes T1-verkorting in het myocardium van gezonde ratten met behulp van beide Mn-contrastmiddelen en toonde een verminderde T1-verkorting (Mn-opname) aan met de gelijktijdige toediening van diltiazem met ongeveer een derde.

Spath et al. hebben aangetoond dat met mangaan versterkte magnetische resonantie (MEMRI) een betere maatstaf is voor de grootte van een hartinfarct dan late gadolinium-verbetering. Gegevens wijzen op twee belangrijke bevindingen: (i) overschatting van het litteken door DEMRI (Gd) en (ii) kwantitatieve verschillen in het littekenvolume tussen MEMRI en DEMRI. Bovendien hebben ze aangetoond dat MEMRI superieur is in het beoordelen van de levensvatbaarheid, aangezien het een directe kwantificering van levensvatbaar myocard geeft.

Bovendien heeft MEMRI met T1-mapping een veranderde opname van mangaan en een verminderde snelheid van extracellulaire herverdeling aangetoond bij patiënten met gedilateerde cardiomyopathie. Naast een betere kwantificering van de grootte van het myocardinfarct en het beoordelen van de levensvatbaarheid, veronderstellen we dat MEMRI ook de studie van myocardherstel bij reversibele cardiomyopathie zoals reversibele ischemie, myocarditis en takotsubo-cardiomyopathie mogelijk zal maken.

Veiligheidsgegevens en klinisch gebruik Van nature voorkomende deficiëntie wordt zelden gemeld, maar toxische effecten van Mn zijn historisch gezien met Mn accumulatie in het striatum en globus pallidus, de belangrijkste manifestaties zijn hoofdpijn en emotionele labiliteit, met parkinsoniaanse extrapiramidale symptomen en loopstoornis (manganisme). ontwikkelen met toenemende ernst. Deze zorgen zijn overwonnen zoals hierboven beschreven met chelatie en calciumcompetitie.

Het mangaanmiddel dat in deze studie werd gebruikt, Mangafodipir (nu een generiek product), wordt veel gebruikt bij mensen voor het onderzoek van lever- en pancreaslaesies. Het middel is inmiddels gepatenteerd voor toepassing bij hart- en vaatziekten en is veelbelovend.

Uitgebreide dierstudies en gebruik bij mensen hebben fase I-, II- en III-onderzoeken van Mangafodipir mogelijk gemaakt. In klinische fase III-onderzoeken waren 624 patiënten evalueerbaar op bijwerkingen. Infusiegerelateerd ongemak werd gemeld bij 4% van de patiënten (n=24) een gevoel van warmte van lichte (n=22) tot matige (n=2) intensiteit. Er deden zich zes ernstige bijwerkingen voor. Hiervan werden er twee beschouwd als mogelijk/waarschijnlijk gerelateerd aan het geneesmiddel en kwamen voor bij één patiënt. Deze werden gemeld als uitslag van de linkerarm in aanwezigheid van reeds bestaand lymfoedeem, gevolgd door bloedvergiftiging na een oppervlakkige snee in de linkerhand. Bij 321 patiënten werden de vitale functies gecontroleerd en bij 2 van hen werden klinisch belangrijke veranderingen in de bloeddruk geregistreerd, de ene met een verhoogde systolische bloeddruk van 70 mmHg en de andere met een verhoogde systolische/diastolische druk van respectievelijk 50/40 mmHg. Controle van de bloedchemie duidde op verhogingen van de bilirubinespiegels bij één patiënt en een hoog totaal serumijzergehalte bij 5 patiënten.

Speciale populaties: Er zijn geen specifieke onderzoeken naar interacties, nierinsufficiëntie of patiënten met een hoog risico ingediend. Proefpersonen jonger dan 18 jaar werden uitgesloten van deelname aan de onderzoeken. In de fase III-onderzoeken waren 216 van de 624 patiënten ouder dan 65 jaar. Het aantal bijwerkingen was lager in deze subgroep (4% versus 9,3%). Bilirubine werd gemeten bij 257 patiënten en was abnormaal bij 30 van hen, hoewel ernstige obstructieve lever- en galziekte een uitsluitingscriterium was. Van 138 patiënten werd geregistreerd dat ze cirrose hadden. In geen van beide subgroepen werd een verhoogd aantal bijwerkingen gevonden. 86 van de 624 patiënten hadden niet-gespecificeerde cardiovasculaire aandoeningen. Er werd geen verschil in het aantal bijwerkingen waargenomen bij deze subgroep.

De meest gemelde bijwerkingen waren van voorbijgaande aard en van lichte intensiteit, waarbij hoofdpijn, misselijkheid en blozen het vaakst werden gemeld (1-10%). Soms gemelde bijwerkingen waren huidreacties, rhinitis, faryngitis, abdominaal ongemak, hartkloppingen, gastro-intestinale stoornissen, duizeligheid, paresthesie, veranderde smaaksensatie, koorts en ongemak op de injectieplaats (0,1-1%). Andere bijwerkingen kwamen zeer soms of zelden voor. Er werd vastgesteld dat de frequentie van reacties toenam bij hogere infusiesnelheden (4-6 ml/minuut).

Meer recentelijk hebben klinische onderzoeken zich gericht op de toepassing van Mangafodipir op cardiovasculaire beeldvorming en ziekte bij de mens, waardoor deze grote hoeveelheid veiligheidsgegevens, zoals toegepast op een cardiovasculaire populatie, wordt versterkt en het potentieel van het middel wordt aangetoond om de myocardfunctie te karakteriseren.

Controlegegevens Deze studie is opgezet om de toepassing van deze nieuwe cardiale MRI-techniek bij reversibele cardiomyopathie te onderzoeken. Deelnemers uit het patiëntencohort worden vergeleken met een gezonde vrijwilligersgroep.