Resonancia magnética mejorada con manganeso (MEMRI) en miocardiopatía isquémica, inflamatoria y de Takotsubo (MEMORY) (MEMORY)

ANTECEDENTES La insuficiencia cardíaca (IC) es una pandemia mundial que afecta al menos a millones de personas en todo el mundo. A pesar de los avances significativos en las terapias y la prevención, la mortalidad y la morbilidad siguen siendo altas y la calidad de vida es mala.

La miocardiopatía se refiere a enfermedades que afectan el miocardio y que pueden provocar insuficiencia cardíaca.

La cardiopatía isquémica (CI) es la principal causa de morbilidad y mortalidad cardiovascular en el Reino Unido (RU) y una causa importante de miocardiopatía reversible.

La miocardiopatía de Takotsubo (TTS) es una forma de miocardiopatía por estrés que se caracteriza por una disfunción aguda y transitoria del ventrículo izquierdo (VI). Esto típicamente afecta el vértice que se extiende más allá de un único vaso epicárdico con una angiografía subsiguiente que revela coronarias no obstructivas. Representa hasta el 2% de los ingresos por síndrome coronario agudo (SCA) y, a pesar de que se describió por primera vez hace 20 años, su fisiopatología es poco conocida. Por lo general, el takotsubo se resuelve con el tiempo y se considera que tiene un pronóstico benigno; sin embargo, de manera aguda puede causar complicaciones graves, como insuficiencia cardíaca grave, arritmias cardíacas y paro cardíaco.

La miocarditis es una miocardiopatía inflamatoria con etiología variable que comprende un amplio espectro clínico desde la enfermedad subclínica hasta la insuficiencia cardíaca grave. Actualmente, la biopsia de miocardio se considera el estándar de oro en el diagnóstico, aunque es propensa a errores de muestra y clínicamente indicada solo en unos pocos escenarios. Aunque en algunos casos la resonancia magnética cardíaca puede revelar un patrón "típico" de miocarditis basado en imágenes de edema T2, la sensibilidad y la especificidad no están claras y aún no se han establecido, lo que da un rendimiento diagnóstico limitado. La miocarditis puede resolverse espontáneamente, reaparecer o volverse crónica. En un tercio de los casos comprobados por biopsia, puede provocar insuficiencia cardíaca, trasplante cardíaco o la muerte. Como resultado, tiene una contribución significativa a la carga mundial de enfermedades cardiovasculares.

Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes y la evaluación de la lesión miocárdica reversible es vital en el diagnóstico, la estratificación del riesgo, el tratamiento y la intervención con potencial para cambiar la práctica clínica.

Resonancia magnética con realce tardío con gadolinio Las imágenes cardíacas que utilizan imágenes por resonancia magnética con realce tardío con gadolinio (DEMRI) son el método de referencia para la caracterización no invasiva de la función y la cicatriz del miocardio, y se ha convertido en una herramienta invaluable en el campo.

El gadolinio (Gd) es un excelente agente de contraste para la acumulación de sangre. A pesar de cierta captación activa en los hepatocitos, Gd actúa como un marcador pasivo del espacio extracelular. Quelado con ácido dietilentriaminopentacético (DTPA), el Gd se difunde rápidamente en el espacio extracelular, pero su peso molecular le impide penetrar en las membranas celulares intactas. Muchos estados miocárdicos patológicos tienen un mayor volumen extracelular (VEC) y, como consecuencia, un mayor gradiente osmótico en relación con el tejido sano. Estos tejidos enfermos también dan como resultado el lavado retardado de Gd-DTPA, lo que resulta en un aumento de la señal que se observa en áreas patológicas en DEMRI. Sin embargo, la distribución no específica de Gd dentro del espacio extracelular significa que la evaluación directa de la viabilidad no es posible con DEMRI.

Resonancia magnética realzada con manganeso (MEMRI) El manganeso (Mn) fue el primer agente de contraste clínico para resonancia magnética. La captación cardíaca, hepática y renal de Mn provoca un acortamiento marcado de los tiempos de relajación T1 de la RM, lo que proporciona una excelente imagen de contraste tisular. Los medios de contraste basados ​​en manganeso ofrecen potencial para una amplia gama de plataformas de resonancia magnética que se han aplicado a la evaluación de la actividad y la función neuronales, la detección y el seguimiento de linfocitos16 y la activación de las células beta pancreáticas, así como la evaluación de la viabilidad del miocardio en el contexto de la isquemia.

Los mecanismos por los cuales el manganeso proporciona imágenes de contraste en el corazón dependen del manejo del calcio (Ca) en las células miocárdicas. Durante la contracción del miocardio, los iones de Ca2+ son absorbidos por los miocitos predominantemente a través de los canales de Ca2+ de tipo L dependientes de voltaje, donde luego desencadenan una mayor liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico (acoplamiento de excitación-contracción). En la diástole, el Ca2+ es transportado activamente al retículo sarcoplásmico por la Ca2+-ATPasa (SERCA2a), además del paso al espacio extracelular a través del intercambiador Na+/Ca2+ y la captación en las mitocondrias. Las alteraciones en este manejo de Ca2+, por disfunción proteica y mecanismos reguladores defectuosos, deterioran la capacidad del miocito tanto para aumentar como para disminuir las concentraciones de Ca2+ intracelular, impactando en la sístole y la diástole respectivamente.

El calcio juega un papel central en el acoplamiento de excitación-contracción y el ciclo defectuoso de Ca2+ es clave en los mecanismos fisiopatológicos y adaptativos de la función contráctil defectuosa y la relajación alterada en la insuficiencia cardíaca. Los informes experimentales han demostrado una reducción del almacenamiento y la liberación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico, con una disminución de la actividad de SERCA2a y una regulación positiva del intercambio de Na+-Ca2+. La expresión alterada y la actividad de los canales de Ca2+ de tipo L dependientes de voltaje tanto en la insuficiencia cardíaca como en la hipertrofia observada en varios estudios aún no se comprende por completo, aunque destaca claramente la centralidad del manejo del calcio en este tema.

El manganeso actúa como un análogo de Ca2+ que permite su captación por los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, por lo que las células con un manejo activo del calcio captan ávidamente iones de manganeso, en contraste con el tejido infartado que carece de los mecanismos viables necesarios. El resultado es un marcado acortamiento de los tiempos de relajación T1 en tejido con mecanismos de manejo de calcio en funcionamiento. Esto tiene especial relevancia para el tejido miocárdico y las mitocondrias, ya que tiene el potencial de identificar miocardio viable y proporcionar una medida de la función miocárdica. En contraste con DEMRI con Gd, que funciona efectivamente como marcador de miocardio patológico, MEMRI resalta áreas de miocardio viable, marcando el miocardio no viable por su ausencia de captación. Con sus propiedades paramagnéticas que también reducen los tiempos de relajación T1 del agua, Mn proporciona un contraste de imagen positivo en los tejidos donde se acumula proporcionando una excelente delineación anatómica.

Mapeo T1 La mayoría de las patologías miocárdicas prolongan la relajación T1 (infarto, miositis, hipertrofia, isquemia, amiloidosis, sarcoidosis), aunque el depósito de lípidos (displasia arritmogénica del ventrículo derecho), el depósito de hierro (hematocromatosis) y los trastornos de almacenamiento lisosomal (enfermedad de Fabry) la acortan. Debido a sus potentes propiedades paramagnéticas, Gd acorta T1 tanto en el miocardio normal como en el anormal. Se genera un mapa T1 combinando múltiples imágenes obtenidas durante la diástole, pero con diferentes tiempos de inversión, para evaluar el tiempo de relajación T1 para cada vóxel dentro de la imagen. Cada valor de intensidad de vóxel representa el tiempo de relajación T1 para el vóxel y está etiquetado con color para facilitar la diferenciación visual. Se han desarrollado diferentes protocolos y técnicas de obtención de imágenes para combinar un muestreo uniforme de la curva de recuperación T1 al tiempo que se minimizan los artefactos, se maximiza la precisión y se evitan las respiraciones prolongadas. Las principales ventajas potenciales del mapeo T1 en comparación con el realce tardío con gadolinio se relacionan con su capacidad para detectar formas difusas más sutiles de enfermedad miocárdica y proporcionar cuantificación en lugar de una categorización binaria de "negro versus blanco". Combinado con la mejora con manganeso y los protocolos de mapeo T1 optimizados en el tiempo, esto debería permitir la caracterización de tejidos específicos en lugar de la evaluación extracelular e intravascular más generalizada proporcionada por la mejora tardía con gadolinio.

Mientras que el mapeo de T1 elimina los errores introducidos por la ventana y la mejora de la señal variable, la cuantificación de T1 posterior al contraste puede verse afectada por la cinética de contraste variable y depende en gran medida de la sincronización precisa de la adquisición. La derivación del coeficiente de partición y el uso del volumen de plasma para calcular la fracción de volumen extracelular (ECV) se han desarrollado para corregir estos factores. Estudios previos han demostrado el valor de la ECV en la evaluación de la fibrosis miocárdica en la estenosis aórtica, han mostrado una excelente reproducibilidad a 3-Tesla (3T) y han correlacionado estos valores con otros biomarcadores importantes.

Mangafodipir En su desarrollo inicial, se produjo toxicidad por Mn en estudios con animales con la administración de cloruro de magnesio (MnCl2) porque competía demasiado con la entrada de Ca2+ en el miocardio. Causó disminución de la función miocárdica, hipotensión y paro cardíaco.1 Se desarrollaron dos enfoques para sortear estos riesgos manteniendo las propiedades magnéticas y cinéticas deseadas. Estos son (i) quelación para unir los iones Mn2+ evitando la competencia con Ca2+, y (ii) administración conjunta de iones Ca2+, compitiendo efectivamente con Mn y reduciendo su potencial cardiotóxico.12 Mangafodipir utiliza el primero de estos dos enfoques, de manera similar a como los agentes de contraste de Gd mitigan la toxicidad.

La principal limitación de las imágenes DEMRI basadas en Gd radica en la cuantificación de la zona periinfarto heterogénea, donde resulta en una sobreestimación de la región del infarto no viable.33 Hasta la fecha, no existe una estrategia de imagen establecida para identificar los cardiomiocitos viables y potencialmente recuperables dentro de esta área clave del miocardio. Los investigadores plantean la hipótesis de que la resonancia magnética mejorada con manganeso proporcionará un método de imagen celular a través de una distribución específica no dependiente de la perfusión debido a la captación activa por parte de las células miocárdicas viables. La posible aplicación clínica de este nuevo agente de contraste será evaluar la captación de manganeso y, por lo tanto, el manejo del calcio en el miocardio de pacientes con causas reversibles de lesión miocárdica, como isquemia reversible, miocarditis y miocardiopatía de takotsubo. Esto guiará la terapia y permitirá el pronóstico en estos grupos de pacientes con una gran necesidad clínica insatisfecha.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO Datos clínicos y preclínicos El mangafodipir se ha utilizado en modelos animales en los que se comparó con un medio de contraste basado en manganeso no quelado, EVP1001-1. Mientras que el último agente usa la coadministración con calcio para contrarrestar la toxicidad, Mangafodipir (Teslascan) emplea la quelación con difosfato de dipiridoxilo (DPDP) para contrarrestar los posibles efectos tóxicos.

El estudio evaluó con éxito el acortamiento de T1 en el miocardio de ratas sanas usando ambos agentes de contraste de manganeso y demostró una reducción del acortamiento de T1 (captación de manganeso) con la administración simultánea de diltiazem en aproximadamente un tercio.

Spath et al han demostrado que la resonancia magnética mejorada con manganeso (MEMRI) es una mejor medida del tamaño del infarto de miocardio que la mejora tardía con gadolinio. Los datos indican dos hallazgos importantes: (i) sobreestimación de la cicatriz por DEMRI (Gd) y (ii) diferencias cuantitativas en el volumen de la cicatriz entre MEMRI y DEMRI. Además, han demostrado que MEMRI es superior en la evaluación de la viabilidad, ya que proporciona una cuantificación directa del miocardio viable.

Además, MEMRI con mapeo T1 ha mostrado una captación alterada de manganeso y una tasa reducida de redistribución extracelular en pacientes con miocardiopatía dilatada. Además de una mejor cuantificación del tamaño del infarto de miocardio y la evaluación de la viabilidad, suponemos que MEMRI también permitirá el estudio de la recuperación del miocardio en la miocardiopatía reversible, como la isquemia reversible, la miocarditis y la miocardiopatía de takotsubo.

Datos de seguridad y uso clínico La deficiencia natural rara vez se informa, pero los efectos tóxicos de Mn se han reconocido históricamente con la acumulación de Mn en el cuerpo estriado y el globo pálido, siendo las manifestaciones predominantes dolores de cabeza y labilidad emocional, con síntomas extrapiramidales parkinsonianos y alteración de la marcha (manganismo) desarrollándose con severidad creciente. Estas preocupaciones se han superado como se describió anteriormente con la quelación y la competencia con calcio.

El agente de manganeso utilizado en este estudio, Mangafodipir (ahora un producto genérico), ha sido ampliamente utilizado en humanos para la investigación de lesiones hepáticas y pancreáticas. El agente ahora ha sido patentado para su aplicación a la enfermedad cardiovascular y muestra una gran promesa.

Los extensos estudios en animales y el uso en humanos han permitido ensayos de Fase I, II y III de Mangafodipir. En los ensayos clínicos de fase III, 624 pacientes fueron evaluables para eventos adversos. En el 4% de los pacientes (n=24) se notificó malestar asociado a la infusión, una sensación de calor de intensidad leve (n=22) a moderada (n=2). Ocurrieron seis eventos adversos graves. De estos, dos se consideraron posiblemente/probablemente relacionados con el fármaco y ocurrieron en un paciente. Estos se informaron como una erupción en el brazo izquierdo en presencia de linfedema preexistente seguido de una septicemia después de un corte superficial en la mano izquierda. Se monitorearon los signos vitales en 321 pacientes y se registraron cambios clínicamente importantes en la presión arterial en 2 de ellos, uno con un aumento de la presión arterial sistólica de 70 mmHg y el otro con un aumento de las presiones sistólica/diastólica de 50/40 mmHg respectivamente. El control de la química sanguínea indicó aumentos en los niveles de bilirrubina en un paciente y hierro sérico total alto en 5 pacientes.

Poblaciones especiales: No se presentaron estudios de interacción específica, insuficiencia renal o pacientes de alto riesgo. Los sujetos menores de 18 años fueron excluidos de los ensayos. En los estudios de fase III, 216 de los 624 pacientes tenían más de 65 años. La tasa de eventos adversos fue menor en este subgrupo (4% vs. 9,3%). La bilirrubina se midió en 257 pacientes y fue anormal en 30 de ellos, aunque la enfermedad hepatobiliar obstructiva grave fue un criterio de exclusión. Se registraron 138 pacientes con cirrosis. No se encontró un aumento en la tasa de eventos adversos en ninguno de los subgrupos. 86 de los 624 pacientes tenían enfermedad cardiovascular no especificada. No se observaron diferencias en la tasa de eventos adversos con este subgrupo.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron transitorias y de intensidad leve, siendo las más frecuentes dolor de cabeza, náuseas y sofocos (1-10 %). Las reacciones adversas notificadas con poca frecuencia fueron reacciones cutáneas, rinitis, faringitis, molestias abdominales, palpitaciones, molestias gastrointestinales, mareos, parestesia, alteración del sentido del gusto, fiebre y molestias en el lugar de la inyección (0,1-1%). Otras reacciones adversas fueron muy poco frecuentes o raras. Se encontró que la frecuencia de las reacciones aumentaba con velocidades de infusión más rápidas (4-6 ml/minuto).

Más recientemente, los estudios clínicos se han centrado en la aplicación de Mangafodipir a las imágenes y enfermedades cardiovasculares humanas, reforzando este gran cuerpo de datos de seguridad aplicado a una población cardiovascular y demostrando el potencial del agente para caracterizar la función miocárdica.

Datos de control Este estudio está diseñado para explorar la aplicación de esta nueva técnica de resonancia magnética cardíaca en la miocardiopatía reversible. Los participantes de la cohorte de pacientes se compararán con un grupo de voluntarios sanos.