Manganförstärkt magnetisk resonanstomografi (MEMRI) vid ischemisk, inflammatorisk och Takotsubo kardiomyopati (MEMORY) (MEMORY)

BAKGRUND Hjärtsvikt (HF) är en global pandemi som drabbar minst miljoner människor världen över. Trots de betydande framstegen inom terapier och förebyggande åtgärder är dödligheten och sjukligheten fortfarande hög och livskvaliteten dålig.

Kardiomyopati hänvisar till sjukdomar som påverkar hjärtmuskeln som kan leda till hjärtsvikt.

Ischemisk hjärtsjukdom (IHD) är den främsta orsaken till kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet i Storbritannien (Storbritannien) och en viktig orsak till reversibel kardiomyopati.

Takotsubo kardiomyopati (TTS) är en form av stresskardiomyopati som kännetecknas av akut, övergående vänsterkammardysfunktion (LV). Detta påverkar typiskt spetsen som sträcker sig bortom ett enda epikardiellt kärl med efterföljande angiografi som avslöjar icke-obstruktiva koronarar. Det står för upp till 2 % av akuta kranskärlssyndrom (ACS) antagningar och trots att den först beskrevs för 20 år sedan är dess patofysiologi dåligt förstådd. Vanligtvis försvinner takotsubo med tiden och anses ha en godartad prognos, men akut kan det orsaka allvarliga komplikationer såsom allvarlig hjärtsvikt, hjärtarytmier och hjärtstillestånd.

Myokardit är en inflammatorisk kardiomyopati med varierande etiologi som omfattar ett brett kliniskt spektrum från subklinisk sjukdom till allvarlig hjärtsvikt. För närvarande anses myokardbiopsi vara den gyllene standarden vid diagnos, även om den är benägen för provfel och kliniskt indikerad i endast ett fåtal scenarier. Även om hjärt-MRT i vissa fall kan avslöja ett "typiskt" mönster av myokardit baserat på T2-ödemavbildning, är känsligheten och specificiteten oklar och ännu inte fastställd, vilket ger en begränsad diagnostisk avkastning. Myokardit kan försvinna spontant, återkomma eller bli kronisk. I en tredjedel av biopsibevisade fall kan det leda till hjärtsvikt, hjärttransplantation eller dödsfall. Som ett resultat har det ett betydande bidrag till den globala bördan av hjärt-kärlsjukdomar.

Bättre förståelse för underliggande mekanismer och bedömning av reversibel hjärtskada är avgörande vid diagnos, riskstratifiering, behandling och intervention med potential att förändra klinisk praxis.

Delayed-enhancement MRT med Gadolinium Hjärtavbildning med fördröjd magnetisk resonanstomografi med gadolinium (DEMRI) är guldstandardmetoden för icke-invasiv karakterisering av hjärtmuskelärr och funktion, och har blivit ett ovärderligt verktyg inom området.

Gadolinium (Gd) är ett utmärkt kontrastmedel i blodpooler. Trots visst aktivt upptag i hepatocyter fungerar Gd som en passiv markör för det extracellulära utrymmet. Kelaterat till dietylentriamin-pentättiksyra (DTPA), diffunderar Gd snabbt in i det extracellulära utrymmet men dess molekylvikt hindrar det att penetrera intakta cellmembran. Många patologiska myokardiska tillstånd har en större extracellulär volym (ECV) och som en konsekvens en större osmotisk gradient i förhållande till frisk vävnad. Dessa sjuka vävnader resulterar också i den fördröjda tvättningen av Gd-DTPA vilket resulterar i en ökad signal som ses i patologiska områden på DEMRI. Den icke-specifika fördelningen av Gd inom det extracellulära utrymmet innebär emellertid att direkt bedömning av livsduglighet inte är möjlig med DEMRI.

Manganförstärkt MRT (MEMRI) Mangan (Mn) var det första kliniska MRT-kontrastmedlet. Hjärt-, lever- och njurupptag av Mn orsakar markant förkortning av MRI T1-relaxationstider, vilket ger utmärkt vävnadskontrastavbildning. Mn-baserade kontrastmedel erbjuder potential för ett brett utbud av MRI-plattformar som har använts för bedömning av neuronal aktivitet och funktion, detektion och spårning av lymfocyter16 och pankreatisk beta-cellsaktivering samt utvärdering av myokardiell livskraft vid ischemi.

De mekanismer genom vilka Mn ger kontrastavbildning i hjärtat beror på kalcium (Ca) hantering i myokardceller. Under myokardkontraktion tas Ca2+-joner upp i myocyter huvudsakligen genom spänningsstyrda L-typ Ca2+-kanaler där de sedan utlöser ytterligare Ca2+-frisättning från det sarkoplasmatiska retikulum (excitation-kontraktionskoppling). I diastole transporteras Ca2+ aktivt in i sarkoplasmatiskt retikulum av Ca2+-ATPas (SERCA2a), förutom passage in i det extracellulära utrymmet via Na+/Ca2+-växlaren och upptag i mitokondrier. Förändringar i denna Ca2+-hantering, genom proteindysfunktion och defekta regulatoriska mekanismer, försämrar myocytens förmåga att både öka och minska intracellulära Ca2+-koncentrationer, vilket påverkar systole respektive diastole.

Kalcium spelar en central roll i excitations-kontraktionskoppling och defekt Ca2+cykling är nyckeln i de patofysiologiska och adaptiva mekanismerna för defekt kontraktil funktion och nedsatt avslappning vid hjärtsvikt. Experimentella rapporter har visat minskad lagring och frisättning av Ca2+ i sarkoplasmatisk retikulum, med minskad SERCA2a-aktivitet och reglering av Na+- Ca2+-utbyte. Det förändrade uttrycket och aktiviteten av spänningsstyrda Ca2+-kanaler av L-typ både vid hjärtsvikt och hypertrofi som observerats i flera studier är ännu inte helt förstått, även om det tydligt framhäver kalciumhanteringens centrala roll i denna fråga.

Mn fungerar som en Ca2+-analog som tillåter dess upptag av spänningsstyrda Ca2+-kanaler, därför tar celler med aktiv kalciumhantering flitigt upp Mn-joner, i motsats till infarktvävnad som saknar de nödvändiga livskraftiga mekanismerna. Resultatet är en markant förkortning av T1-relaxationstiderna i vävnad med fungerande kalciumhanteringsmekanismer. Detta har särskild relevans för myokardvävnad och mitokondrier eftersom det har potential att identifiera livskraftigt myokardium och ge ett mått på myokardfunktionen. I motsats till DEMRI med Gd, som effektivt fungerar som en markör för patologiskt myokardium, framhäver MEMRI områden med livskraftigt myokardium, vilket markerar icke-viabelt myokardium genom att det saknas upptag. Med sina paramagnetiska egenskaper som också reducerar T1-avslappningstiderna för vatten, ger Mn positiv bildkontrast i vävnaderna där det ackumuleras, vilket ger utmärkt anatomisk avgränsning.

T1-kartläggning Majoriteten av myokardpatologier förlänger T1-avslappning (infarkt, myosit, hypertrofi, ischemi, amyloidos, sarkoidos), även om lipiddeposition (arytmogen högerkammardysplasi), järndeposition (hemakromatos) och lysosomala lagringssjukdomar förkortar det (Fabry). På grund av dess potenta paramagnetiska egenskaper förkortar Gd T1 i både normalt och onormalt myokardium. En T1-karta genereras genom att kombinera flera bilder erhållna under diastole, men med olika inversionstider, för att bedöma T1-relaxationstid för varje voxel i bilden. Varje voxelintensitetsvärde representerar T1-relaxationstiden för voxeln och är märkt med färg för att underlätta visuell differentiering. Olika bildbehandlingsprotokoll och tekniker har utvecklats för att kombinera ett jämnt urval av T1-återhämtningskurvan samtidigt som artefakter minimeras, precision maximeras och långa andetag undviks. De huvudsakliga potentiella fördelarna med T1-kartläggning jämfört med sen gadoliniumförstärkning relaterar till dess förmåga att upptäcka diffusa mer subtila former av hjärtsjukdom och att tillhandahålla kvantifiering snarare än en binär "svart mot vit" kategorisering. I kombination med manganförstärkning och tidsoptimerade T1-kartläggningsprotokoll bör detta möjliggöra specifik vävnadskarakterisering snarare än den mer generaliserade extracellulära och intravaskulära bedömningen som tillhandahålls av sen gadoliniumförstärkning.

Medan T1-mappning eliminerar fel som introduceras av fönster och variabel signalförstärkning, kan postkontrast T1-kvantifiering påverkas av variabel kontrastkinetik och är starkt beroende av exakt tidpunkt för förvärvet. Härledningen av fördelningskoefficienten och användningen av plasmavolym för att beräkna extracellulär volymfraktion (ECV) har utvecklats för att korrigera för dessa faktorer. Tidigare studier har visat värdet av ECV vid bedömning av myokardfibros vid aortastenos, visat utmärkt reproducerbarhet vid 3-Tesla (3T) och har korrelerat dessa värden med andra viktiga biomarkörer.

Mangafodipir I sin tidiga utveckling inträffade Mn-toxicitet i djurstudier med administrering av magnesiumklorid (MnCl2) eftersom det konkurrerade för starkt med Ca2+-inträde i myokardiet. Det orsakade minskad myokardfunktion, hypotoni och hjärtstillestånd.1 Två metoder utvecklades för att kringgå dessa risker samtidigt som de önskade magnetiska och kinetiska egenskaperna bibehölls. Dessa är (i) kelering för att binda Mn2+-jonerna som förhindrar konkurrens med Ca2+, och (ii) samtidig administrering av Ca2+-joner, som effektivt konkurrerar med Mn och minskar dess kardiotoxiska potential.12 Mangafodipir använder det första av dessa två tillvägagångssätt, på ett liknande sätt som Gd-kontrastmedel mildrar mot toxicitet.

Den huvudsakliga begränsningen för Gd-baserad DEMRI-avbildning ligger i att kvantifiera den heterogena peri-infarktzonen, där det resulterar i överskattning av den icke-livskraftiga infarktregionen.33 Hittills finns det ingen etablerad avbildningsstrategi för att identifiera livskraftiga och potentiellt räddningsbara kardiomyocyter inom detta nyckelområde av myokardiet. Utredarna antar att Mn-förstärkt MRI kommer att tillhandahålla en metod för cellulär avbildning genom specifik, icke-perfusionsberoende distribution på grund av aktivt upptag av livskraftiga myokardceller. Den potentiella kliniska tillämpningen av detta nya kontrastmedel kommer att vara att bedöma manganupptag och därför kalciumhantering i myokardiet hos patienter med reversibla orsaker till myokardskada såsom reversibel ischemi, myokardit och takotsubokardiomyopati. Detta kommer att vägleda terapin och möjliggöra prognostisering i dessa patientgrupper med stort otillfredsställt kliniskt behov.

MOTIVERING FÖR STUDIEN Prekliniska och kliniska data Mangafodipir har använts i djurmodeller där det jämfördes med ett icke-kelaterat Mn-baserat kontrastmedel, EVP1001-1. Medan det senare medlet använder samtidig administrering med kalcium för att motverka toxicitet, använder Mangafodipir (Teslascan) kelering med dipyridoxyldifosfat (DPDP) för att motverka potentiella toxiska effekter.

Studien utvärderade framgångsrikt T1-förkortning i det friska råttmyokardiet med användning av båda Mn-kontrastmedel och visade minskad T1-förkortning (Mn-upptag) med samtidig administrering av diltiazem med ungefär en tredjedel.

Spath et al har visat att manganförstärkt magnetisk resonans (MEMRI) är ett bättre mått på myokardinfarktens storlek än sen gadoliniumförstärkning. Data indikerar två viktiga fynd: (i) överskattning av ärret med DEMRI (Gd) och (ii) kvantitativa skillnader i ärrvolymen mellan MEMRI och DEMRI. Dessutom har de visat att MEMRI är överlägsen i bedömning av livsduglighet eftersom det ger en direkt kvantifiering av livskraftigt myokard.

Vidare har MEMRI med T1-kartläggning visat förändrat manganupptag och minskad hastighet av extracellulär omfördelning hos patienter med dilaterad kardiomyopati. Förutom bättre kvantifiering av myokardinfarktens storlek och bedömning av livsduglighet, antar vi att MEMRI även kommer att möjliggöra studier av myokardial återhämtning vid reversibel kardiomyopati såsom reversibel ischemi, myokardit och takotsubo kardiomyopati.

Säkerhetsdata och klinisk användning Naturligt förekommande brist rapporteras sällan men toxiska effekter av Mn har historiskt sett erkänts med Mn som ackumuleras i striatum och globus pallidus, de dominerande manifestationerna är huvudvärk och emotionell labilitet, med parkinsonska extrapyramidala symtom och gångstörningar (manganism) utvecklas med ökande svårighetsgrad. Dessa problem har övervunnits såsom beskrivits ovan med kelatbildning och kalciumkonkurrens.

Manganmedlet som används i denna studie, Mangafodipir (nu en generisk produkt), har använts i stor utsträckning hos människor för undersökning av lever- och pankreasskador. Medlet har nu patenterats för applicering på hjärt-kärlsjukdomar och visar mycket lovande.

Omfattande djurstudier och användning på människor har möjliggjort fas I, II och III-studier av Mangafodipir. I kliniska fas III-prövningar kunde 624 patienter utvärderas för biverkningar. Infusionsrelaterade obehag rapporterades hos 4 % av patienterna (n=24) en känsla av värme av mild (n=22) till måttlig (n=2) intensitet. Sex allvarliga biverkningar inträffade. Av dessa ansågs två möjligen/sannolikt vara läkemedelsrelaterade och förekom hos en patient. Dessa rapporterades som utslag på vänster arm i närvaro av redan existerande lymfödem följt av blodförgiftning efter ett ytligt skär i vänster hand. Vitala tecken övervakades hos 321 patienter och kliniskt viktiga förändringar i blodtrycket registrerades hos 2 av dessa, en med ett förhöjt systoliskt blodtryck på 70 mmHg och det andra med ett ökat systoliskt/diastoliskt tryck på 50/40 mmHg respektive. Övervakning av blodkemin indikerade ökningar av bilirubinnivåer hos en patient och hög total serumjärn hos 5 patienter.

Särskilda populationer: Inga specifika interaktions-, njurfunktions- eller högriskstudier har lämnats in. Försökspersoner under 18 år exkluderades i försöken. I fas III-studierna var 216 av de 624 patienterna över 65 år. Frekvensen av biverkningar var lägre i denna undergrupp (4 % mot 9,3 %). Bilirubin mättes hos 257 patienter och var onormalt hos 30 av dem även om svår obstruktiv lever- och gallsjukdom var ett uteslutningskriterium. 138 patienter registrerades ha cirros. Ingen ökad biverkningsfrekvens hittades i någon av undergrupperna. 86 av de 624 patienterna hade ospecificerad kardiovaskulär sjukdom. Ingen skillnad i biverkningsfrekvens observerades med denna undergrupp.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var övergående och av mild intensitet, där huvudvärk, illamående och rodnad var vanligast (1-10%). Mindre vanliga rapporterade biverkningar var hudreaktioner, rinit, faryngit, bukbesvär, hjärtklappning, gastrointestinala störningar, yrsel, parestesi, förändrad smakkänsla, feber och obehag vid injektionsstället (0,1-1%). Andra biverkningar var mycket ovanliga eller sällsynta. Frekvensen av reaktioner visade sig öka med snabbare infusionshastigheter (4-6 ml/minut).

På senare tid har kliniska studier fokuserat på tillämpningen av Mangafodipir på human kardiovaskulär bildbehandling och sjukdom, vilket förstärker denna stora mängd säkerhetsdata som tillämpas på en kardiovaskulär population samt visar medlets potential att karakterisera myokardfunktion.

Kontrolldata Denna studie är utformad för att utforska tillämpningen av denna nya hjärt-MRI-teknik vid reversibel kardiomyopati. Deltagare från patientkohorten kommer att jämföras med en frisk volontärgrupp.