Manganverstärkte Magnetresonanztomographie (MEMRI) bei ischämischer, entzündlicher und Takotsubo-Kardiomyopathie (MEMORY) (MEMORY)

HINTERGRUND Herzinsuffizienz (HF) ist eine globale Pandemie, von der weltweit mindestens Millionen Menschen betroffen sind. Trotz der erheblichen Fortschritte bei Therapien und Prävention sind Sterblichkeit und Morbidität immer noch hoch und die Lebensqualität schlecht.

Kardiomyopathie bezieht sich auf Erkrankungen des Herzmuskels, die zu Herzinsuffizienz führen können.

Ischämische Herzkrankheit (IHD) ist die Hauptursache für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vereinigten Königreich (UK) und eine wichtige Ursache für reversible Kardiomyopathie.

Die Takotsubo-Kardiomyopathie (TTS) ist eine Form der Stresskardiomyopathie, die durch eine akute, vorübergehende Dysfunktion des linken Ventrikels (LV) gekennzeichnet ist. Dies betrifft typischerweise die Spitze, die sich über ein einzelnes epikardiales Gefäß hinaus erstreckt, wobei eine nachfolgende Angiographie nicht obstruktive Koronargefäße zeigt. Es macht bis zu 2 % der Einweisungen bei akutem Koronarsyndrom (ACS) aus und obwohl es vor 20 Jahren erstmals beschrieben wurde, ist seine Pathophysiologie kaum verstanden. Typischerweise klingt Takotsubo mit der Zeit ab und gilt als gutartig, akut kann es jedoch zu schwerwiegenden Komplikationen wie schwerer Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand führen.

Myokarditis ist eine entzündliche Kardiomyopathie mit unterschiedlicher Ätiologie, die ein breites klinisches Spektrum von subklinischen Erkrankungen bis hin zu schwerer Herzinsuffizienz umfasst. Derzeit gilt die Myokardbiopsie als Goldstandard in der Diagnose, obwohl sie anfällig für Probenfehler ist und nur in wenigen Szenarien klinisch indiziert ist. Obwohl in einigen Fällen die kardiale MRT ein „typisches“ Muster einer Myokarditis basierend auf der T2-Ödembildgebung zeigen kann, ist die Sensitivität und Spezifität unklar und noch nicht etabliert, was eine begrenzte diagnostische Aussagekraft hat. Myokarditis kann sich spontan zurückbilden, wiederkehren oder chronisch werden. In einem Drittel der durch Biopsie nachgewiesenen Fälle kann es zu Herzversagen, Herztransplantation oder Tod führen. Infolgedessen trägt es erheblich zur globalen Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei.

Ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen und die Bewertung einer reversiblen Myokardschädigung ist von entscheidender Bedeutung für die Diagnose, Risikostratifizierung, Behandlung und Intervention mit dem Potenzial, die klinische Praxis zu verändern.

Delayed-Enhancement-MRT mit Gadolinium Kardiale Bildgebung mit Delayed-Enhancement-Magnetresonanztomographie mit Gadolinium (DEMRI) ist die Goldstandardmethode für die nicht-invasive Charakterisierung von myokardialer Narbe und Funktion und hat sich zu einem unschätzbaren Werkzeug auf diesem Gebiet entwickelt.

Gadolinium (Gd) ist ein hervorragendes Blutpool-Kontrastmittel. Trotz einiger aktiver Aufnahme in Hepatozyten wirkt Gd als passiver Marker des extrazellulären Raums. Chelatisiert mit Diethylentriamin-Pentassigsäure (DTPA) diffundiert Gd schnell in den extrazellulären Raum, aber sein Molekulargewicht verhindert, dass es intakte Zellmembranen durchdringt. Viele pathologische myokardiale Zustände haben ein größeres extrazelluläres Volumen (ECV) und folglich einen größeren osmotischen Gradienten im Vergleich zu gesundem Gewebe. Diese erkrankten Gewebe führen auch zu einem verzögerten Auswaschen von Gd-DTPA, was zu einem verstärkten Signal führt, das in pathologischen Bereichen auf DEMRI zu sehen ist. Aufgrund der unspezifischen Verteilung von Gd im extrazellulären Raum ist eine direkte Beurteilung der Lebensfähigkeit mit DEMRI jedoch nicht möglich.

Manganverstärkte MRT (MEMRI) Mangan (Mn) war das erste klinische MRT-Kontrastmittel. Die kardiale, hepatische und renale Aufnahme von Mn bewirkt eine deutliche Verkürzung der MRT-T1-Relaxationszeiten, wodurch eine hervorragende Gewebekontrastdarstellung ermöglicht wird. Mn-basierte Kontrastmittel bieten Potenzial für eine breite Palette von MRT-Plattformen, die zur Beurteilung der neuronalen Aktivität und Funktion, zum Nachweis und zur Verfolgung von Lymphozyten16 und der Aktivierung von Betazellen der Bauchspeicheldrüse sowie zur Bewertung der myokardialen Lebensfähigkeit bei Ischämie eingesetzt wurden.

Die Mechanismen, durch die Mn eine Kontrastbildgebung im Herzen ermöglicht, hängen von der Handhabung von Calcium (Ca) in Myokardzellen ab. Während der Myokardkontraktion werden Ca2+-Ionen hauptsächlich über spannungsgesteuerte L-Typ-Ca2+-Kanäle in Myozyten aufgenommen, wo sie dann eine weitere Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum auslösen (Erregungs-Kontraktions-Kopplung). In der Diastole wird Ca2+ durch die Ca2+-ATPase (SERCA2a) aktiv in das sarkoplasmatische Retikulum transportiert, zusätzlich zur Passage in den extrazellulären Raum über den Na+/Ca2+-Austauscher und zur Aufnahme in die Mitochondrien. Veränderungen in diesem Ca2+-Handling durch Proteindysfunktion und defekte Regulationsmechanismen beeinträchtigen die Fähigkeit der Myozyten, die intrazellulären Ca2+-Konzentrationen sowohl zu erhöhen als auch zu verringern, was sich auf die Systole bzw. Diastole auswirkt.

Calcium spielt eine zentrale Rolle bei der Kopplung von Erregung und Kontraktion, und ein fehlerhafter Ca2+-Zyklus ist der Schlüssel zu den pathophysiologischen und adaptiven Mechanismen einer fehlerhaften kontraktilen Funktion und einer beeinträchtigten Relaxation bei Herzinsuffizienz. Experimentelle Berichte haben eine verringerte Ca2+-Speicherung und -Freisetzung im sarkoplasmatischen Retikulum gezeigt, mit einer verringerten SERCA2a-Aktivität und einer Heraufregulierung des Na+-Ca2+-Austauschs. Die in mehreren Studien beobachtete veränderte Expression und Aktivität von spannungsgesteuerten L-Typ-Ca2+-Kanälen sowohl bei Herzinsuffizienz als auch bei Hypertrophie ist noch nicht vollständig verstanden, obwohl die zentrale Bedeutung des Umgangs mit Kalzium für dieses Problem deutlich wird.

Mn wirkt als Ca2+-Analogon, das seine Aufnahme durch spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle ermöglicht, daher nehmen Zellen mit aktivem Calcium-Handling eifrig Mn-Ionen auf, im Gegensatz zu infarziertem Gewebe, dem die notwendigen lebensfähigen Mechanismen fehlen. Das Ergebnis ist eine deutliche Verkürzung der T1-Relaxationszeiten in Geweben mit funktionierenden Calcium-Handling-Mechanismen. Dies ist besonders relevant für Myokardgewebe und Mitochondrien, da es das Potenzial hat, lebensfähiges Myokard zu identifizieren und ein Maß für die Myokardfunktion bereitzustellen. Im Gegensatz zu DEMRI mit Gd, das effektiv als Marker für pathologisches Myokard fungiert, hebt MEMRI Bereiche mit lebensfähigem Myokard hervor und markiert nicht lebensfähiges Myokard durch fehlende Aufnahme. Mit seinen paramagnetischen Eigenschaften, die auch die T1-Relaxationszeiten von Wasser verkürzen, sorgt Mn für einen positiven Bildkontrast in den Geweben, in denen es sich ansammelt, was zu einer hervorragenden anatomischen Darstellung führt.

T1-Mapping Die meisten Myokardpathologien verlängern die T1-Relaxation (Infarkt, Myositis, Hypertrophie, Ischämie, Amyloidose, Sarkoidose), obwohl Lipidablagerungen (arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie), Eisenablagerungen (Hämochromatose) und lysosomale Speicherstörungen (Morbus Fabry) sie verkürzen. Aufgrund seiner starken paramagnetischen Eigenschaften verkürzt Gd T1 sowohl im normalen als auch im abnormalen Myokard. Eine T1-Karte wird erzeugt, indem mehrere Bilder kombiniert werden, die während der Diastole erhalten wurden, jedoch mit unterschiedlichen Inversionszeiten, um die T1-Relaxationszeit für jedes Voxel innerhalb des Bildes zu bewerten. Jeder Voxelintensitätswert stellt die T1-Relaxationszeit für das Voxel dar und ist zur leichteren visuellen Unterscheidung farblich gekennzeichnet. Es wurden verschiedene Bildgebungsprotokolle und -techniken entwickelt, um eine gleichmäßige Abtastung der T1-Erholungskurve zu kombinieren und gleichzeitig Artefakte zu minimieren, die Präzision zu maximieren und langes Anhalten des Atems zu vermeiden. Die wichtigsten potenziellen Vorteile der T1-Kartierung im Vergleich zur späten Gadolinium-Verstärkung beziehen sich auf ihre Fähigkeit, diffuse, subtilere Formen von Myokarderkrankungen zu erkennen und eher eine Quantifizierung als eine binäre „Schwarz-gegen-Weiß“-Kategorisierung bereitzustellen. In Kombination mit Mangan-Enhancement und zeitoptimierten T1-Mapping-Protokollen sollte dies eine spezifische Gewebecharakterisierung ermöglichen und nicht die allgemeinere extrazelluläre und intravaskuläre Beurteilung, die durch spätes Gadolinium-Enhancement bereitgestellt wird.

Während das T1-Mapping Fehler eliminiert, die durch Windowing und variable Signalverstärkung verursacht werden, kann die T1-Quantifizierung nach Kontrastmittel durch variable Kontrastkinetiken beeinflusst werden und hängt stark von einem präzisen Zeitpunkt der Erfassung ab. Die Ableitung des Verteilungskoeffizienten und die Verwendung des Plasmavolumens zur Berechnung des extrazellulären Volumenanteils (ECV) wurden entwickelt, um diese Faktoren zu korrigieren. Frühere Studien haben den Wert von ECV bei der Beurteilung von Myokardfibrose bei Aortenstenose gezeigt, eine hervorragende Reproduzierbarkeit bei 3 Tesla (3T) gezeigt und diese Werte mit anderen wichtigen Biomarkern korreliert.

Mangafodipir In seiner frühen Entwicklung trat Mn-Toxizität im Tierversuch bei Gabe von Magnesiumchlorid (MnCl2) auf, weil es zu stark mit dem Ca2+-Eintritt in das Myokard konkurrierte. Es verursachte eine verringerte Myokardfunktion, Hypotonie und Herzstillstand.1 Es wurden zwei Ansätze entwickelt, um diese Risiken zu umgehen und gleichzeitig die gewünschten magnetischen und kinetischen Eigenschaften beizubehalten. Dies sind (i) Chelatbildung zur Bindung der Mn2+-Ionen, die eine Konkurrenz mit Ca2+ verhindern, und (ii) die gleichzeitige Verabreichung von Ca2+-Ionen, die effektiv mit Mn konkurrieren und sein kardiotoxisches Potenzial verringern.12 Mangafodipir nutzt den ersten dieser beiden Ansätze, ähnlich wie Gd-Kontrastmittel die Toxizität mindern.

Die hauptsächliche Einschränkung der Gd-basierten DEMRI-Bildgebung liegt in der Quantifizierung der heterogenen Periinfarktzone, wo sie zu einer Überschätzung der nicht lebensfähigen Infarktregion führt.33 Bis heute gibt es keine etablierte Bildgebungsstrategie, um die lebensfähigen und potenziell verwertbaren Kardiomyozyten in diesem Schlüsselbereich des Myokards zu identifizieren. Die Forscher gehen davon aus, dass Mn-verstärkte MRI ein Verfahren zur zellulären Bildgebung durch spezifische, nicht perfusionsabhängige Verteilung aufgrund der aktiven Aufnahme durch lebensfähige Myokardzellen bereitstellen wird. Die potenzielle klinische Anwendung dieses neuartigen Kontrastmittels wird darin bestehen, die Manganaufnahme und damit den Umgang mit Kalzium im Myokard von Patienten mit reversiblen Ursachen einer Myokardschädigung wie reversibler Ischämie, Myokarditis und Takotsubo-Kardiomyopathie zu bewerten. Dies wird die Therapie leiten und eine Prognose bei diesen Patientengruppen mit hohem ungedecktem klinischem Bedarf ermöglichen.

BEGRÜNDUNG für die STUDIE Vorklinische und klinische Daten Mangafodipir wurde in Tiermodellen verwendet, in denen es mit einem Kontrastmittel auf Mn-Basis ohne Chelat, EVP1001-1, verglichen wurde. Während das letztere Mittel eine gleichzeitige Verabreichung mit Calcium verwendet, um der Toxizität entgegenzuwirken, verwendet Mangafodipir (Teslascan) eine Chelatbildung mit Dipyridoxyldiphosphat (DPDP), um potenziellen toxischen Wirkungen entgegenzuwirken.

Die Studie bewertete erfolgreich die T1-Verkürzung im Myokard gesunder Ratten unter Verwendung beider Mn-Kontrastmittel und zeigte eine verringerte T1-Verkürzung (Mn-Aufnahme) bei gleichzeitiger Verabreichung von Diltiazem um etwa ein Drittel.

Spath et al. haben gezeigt, dass Mangan-verstärkte Magnetresonanz (MEMRI) ein besseres Maß für die Myokardinfarktgröße ist als späte Gadolinium-Verstärkung. Die Daten weisen auf zwei wichtige Erkenntnisse hin: (i) Überschätzung der Narbe durch DEMRI (Gd) und (ii) quantitative Unterschiede im Narbenvolumen zwischen MEMRI und DEMRI. Darüber hinaus haben sie gezeigt, dass MEMRI bei der Beurteilung der Lebensfähigkeit überlegen ist, da es eine direkte Quantifizierung des lebensfähigen Myokards liefert.

Darüber hinaus hat MEMRI mit T1-Kartierung eine veränderte Manganaufnahme und eine verringerte Rate der extrazellulären Umverteilung bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie gezeigt. Neben einer besseren Quantifizierung der Größe des Myokardinfarkts und der Beurteilung der Lebensfähigkeit gehen wir davon aus, dass MEMRI auch die Untersuchung der Erholung des Myokards bei reversibler Kardiomyopathie wie reversibler Ischämie, Myokarditis und Takotsubo-Kardiomyopathie ermöglichen wird.

Sicherheitsdaten und klinische Anwendung Ein natürlich vorkommender Mn-Mangel wird selten berichtet, aber toxische Wirkungen von Mn wurden in der Vergangenheit mit Mn-Ansammlungen im Striatum und Globus pallidus festgestellt, wobei die vorherrschenden Manifestationen Kopfschmerzen und emotionale Labilität mit extrapyramidalen Parkinson-Symptomen und Gangstörungen (Manganismus) waren. entwickeln sich mit zunehmender Schwere. Diese Bedenken wurden, wie oben beschrieben, mit Chelatbildung und Calcium-Konkurrenz überwunden.

Der in dieser Studie verwendete Manganwirkstoff Mangafodipir (jetzt ein Generikum) wurde in großem Umfang beim Menschen zur Untersuchung von Leber- und Pankreasläsionen eingesetzt. Der Wirkstoff wurde jetzt für die Anwendung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen patentiert und ist vielversprechend.

Umfangreiche Tierversuche und die Anwendung beim Menschen haben Studien der Phasen I, II und III mit Mangafodipir ermöglicht. In klinischen Phase-III-Studien waren 624 Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse auswertbar. Infusionsbedingte Beschwerden wurden bei 4 % der Patienten (n = 24) als Wärmegefühl von leichter (n = 22) bis mäßiger (n = 2) Intensität berichtet. Es traten sechs schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Davon wurden zwei als möglicherweise/wahrscheinlich arzneimittelbedingt angesehen und traten bei einem Patienten auf. Diese wurden als Hautausschlag am linken Arm bei vorbestehendem Lymphödem, gefolgt von einer Blutvergiftung nach einem oberflächlichen Schnitt an der linken Hand, berichtet. Bei 321 Patienten wurden die Vitalfunktionen überwacht, und bei 2 von ihnen wurden klinisch bedeutsame Blutdruckänderungen aufgezeichnet, einer mit einem erhöhten systolischen Blutdruck von 70 mmHg, der andere mit einem erhöhten systolischen/diastolischen Blutdruck von jeweils 50/40 mmHg. Die Überwachung der Blutchemie zeigte bei einem Patienten einen Anstieg des Bilirubinspiegels und bei 5 Patienten einen hohen Gesamteisenspiegel im Serum.

Besondere Patientengruppen: Es wurden keine Studien zu spezifischen Wechselwirkungen, Nierenfunktionsstörungen oder Hochrisikopatienten vorgelegt. Probanden unter 18 Jahren wurden von den Studien ausgeschlossen. In den Phase-III-Studien waren 216 der 624 Patienten über 65 Jahre alt. Die Nebenwirkungsrate war in dieser Untergruppe geringer (4 % vs. 9,3 %). Bilirubin wurde bei 257 Patienten gemessen und war bei 30 von ihnen abnormal, obwohl eine schwere obstruktive hepatobiliäre Erkrankung ein Ausschlusskriterium war. 138 Patienten wurden mit Zirrhose erfasst. In keiner der Untergruppen wurde eine erhöhte Nebenwirkungsrate gefunden. 86 der 624 Patienten hatten eine nicht näher bezeichnete kardiovaskuläre Erkrankung. Bei dieser Untergruppe wurde kein Unterschied in der Nebenwirkungsrate beobachtet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren vorübergehend und von leichter Intensität, wobei Kopfschmerzen, Übelkeit und Hitzegefühl am häufigsten berichtet wurden (1-10 %). Gelegentlich berichtete Nebenwirkungen waren Hautreaktionen, Rhinitis, Pharyngitis, Bauchbeschwerden, Herzklopfen, Magen-Darm-Störungen, Schwindel, Parästhesien, verändertes Geschmacksempfinden, Fieber und Beschwerden an der Injektionsstelle (0,1-1 %). Andere Nebenwirkungen traten sehr gelegentlich oder selten auf. Es wurde festgestellt, dass die Häufigkeit von Reaktionen mit schnelleren Infusionsgeschwindigkeiten (4–6 ml/Minute) zunimmt.

In jüngerer Zeit konzentrierten sich klinische Studien auf die Anwendung von Mangafodipir bei der kardiovaskulären Bildgebung und bei Erkrankungen des Menschen, was diese große Menge an Sicherheitsdaten in Bezug auf eine kardiovaskuläre Population bestätigt und das Potenzial des Wirkstoffs zur Charakterisierung der Myokardfunktion demonstriert.

Kontrolldaten Diese Studie soll die Anwendung dieser neuartigen kardialen MRT-Technik bei reversibler Kardiomyopathie untersuchen. Teilnehmer aus der Patientenkohorte werden mit einer Gruppe gesunder Freiwilliger verglichen.