Ressonância Magnética Aprimorada por Manganês (MEMRI) em Cardiomiopatia Isquêmica, Inflamatória e de Takotsubo (MEMORY) (MEMORY)

ANTECEDENTES A insuficiência cardíaca (IC) é uma pandemia global que afeta pelo menos milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar dos avanços significativos em terapias e prevenção, a mortalidade e a morbidade ainda são altas e a qualidade de vida ruim.

Cardiomiopatia refere-se a doenças que afetam o miocárdio que podem levar à insuficiência cardíaca.

A doença isquêmica do coração (DIC) é a principal causa de morbidade e mortalidade cardiovascular no Reino Unido (Reino Unido) e uma importante causa de cardiomiopatia reversível.

A cardiomiopatia de Takotsubo (TTS) é uma forma de cardiomiopatia de estresse caracterizada por disfunção aguda e transitória do ventrículo esquerdo (VE). Isso normalmente afeta o ápice que se estende além de um único vaso epicárdico com angiografia subsequente revelando coronárias não obstrutivas. É responsável por até 2% das internações por síndrome coronariana aguda (SCA) e, apesar de ter sido descrita pela primeira vez há 20 anos, sua fisiopatologia é pouco compreendida. Normalmente, o takotsubo se resolve com o tempo e é considerado como tendo um prognóstico benigno, porém, de forma aguda, pode causar complicações graves, como insuficiência cardíaca grave, arritmias cardíacas e parada cardíaca.

A miocardite é uma cardiomiopatia inflamatória de etiologia variável que compreende um amplo espectro clínico, desde doença subclínica até insuficiência cardíaca grave. Atualmente, a biópsia miocárdica é considerada o padrão-ouro no diagnóstico, embora seja passível de erro amostral e clinicamente indicada em apenas alguns cenários. Embora em alguns casos a RM cardíaca possa revelar um padrão 'típico' de miocardite com base na imagem do edema T2, a sensibilidade e a especificidade não são claras e ainda não estão estabelecidas, dando um rendimento diagnóstico limitado. A miocardite pode se resolver espontaneamente, recorrer ou se tornar crônica. Em um terço dos casos comprovados por biópsia, pode levar à insuficiência cardíaca, transplante cardíaco ou morte. Como resultado, tem uma contribuição significativa para a carga global de doenças cardiovasculares.

Melhor compreensão dos mecanismos subjacentes e avaliação da lesão miocárdica reversível é vital no diagnóstico, estratificação de risco, tratamento e intervenção com potencial para mudar a prática clínica.

RM com realce tardio com gadolínio A imagem cardíaca usando ressonância magnética com realce tardio com gadolínio (DEMRI) é o método padrão-ouro para a caracterização não invasiva da cicatriz e função do miocárdio e tornou-se uma ferramenta inestimável no campo.

O gadolínio (Gd) é um excelente agente de contraste para pool de sangue. Apesar de alguma captação ativa nos hepatócitos, o Gd atua como um marcador passivo do espaço extracelular. Quelado ao ácido dietilenotriamina-pentacético (DTPA), o Gd se difunde rapidamente no espaço extracelular, mas seu peso molecular o impede de penetrar nas membranas celulares intactas. Muitos estados patológicos do miocárdio têm um maior volume extracelular (VEC) e, como consequência, um maior gradiente osmótico em relação ao tecido saudável. Esses tecidos doentes também resultam na eliminação tardia de Gd-DTPA, resultando em um sinal aumentado observado em áreas patológicas em DEMRI. No entanto, a distribuição não específica de Gd no espaço extracelular significa que a avaliação direta da viabilidade não é possível com DEMRI.

Ressonância magnética intensificada com manganês (MEMRI) O manganês (Mn) foi o primeiro agente de contraste clínico para ressonância magnética. A captação cardíaca, hepática e renal de Mn causa um encurtamento acentuado dos tempos de relaxamento T1 da RM, proporcionando excelente imagem de contraste tecidual. Os meios de contraste baseados em Mn oferecem potencial para uma ampla variedade de plataformas de ressonância magnética, tendo sido aplicados à avaliação da atividade e função neuronal, detecção e rastreamento de linfócitos16 e ativação de células beta pancreáticas, bem como avaliação da viabilidade miocárdica no cenário de isquemia.

Os mecanismos pelos quais o Mn fornece imagens de contraste no coração dependem da manipulação do cálcio (Ca) nas células miocárdicas. Durante a contração miocárdica, os íons Ca2+ são captados pelos miócitos predominantemente através dos canais de Ca2+ do tipo L dependentes de voltagem, onde então desencadeiam a liberação adicional de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (acoplamento excitação-contração). Na diástole, o Ca2+ é ativamente transportado para o retículo sarcoplasmático pela Ca2+-ATPase (SERCA2a), além da passagem para o espaço extracelular via trocador Na+/Ca2+ e captação para a mitocôndria. Alterações nesse manejo do Ca2+, por disfunção proteica e mecanismos reguladores defeituosos, prejudicam a capacidade do miócito tanto de aumentar quanto de diminuir as concentrações intracelulares de Ca2+, impactando na sístole e na diástole, respectivamente.

O cálcio desempenha um papel central no acoplamento excitação-contração e o defeito na ciclagem de Ca2+ é a chave nos mecanismos fisiopatológicos e adaptativos da função contrátil defeituosa e relaxamento prejudicado na insuficiência cardíaca. Relatos experimentais demonstraram redução do armazenamento e da liberação de Ca2+ no retículo sarcoplasmático, com diminuição da atividade da SERCA2a e da regulação da troca de Na+-Ca2+. A alteração da expressão e atividade dos canais de Ca2+ do tipo L dependentes de voltagem tanto na insuficiência cardíaca quanto na hipertrofia observada em vários estudos ainda não é totalmente compreendida, embora destaque claramente a centralidade do manuseio do cálcio para esse problema.

O Mn atua como um análogo do Ca2+, permitindo sua captação pelos canais de Ca2+ controlados por voltagem, portanto, as células com manipulação ativa de cálcio captam avidamente os íons Mn, em contraste com o tecido infartado que carece dos mecanismos viáveis ​​necessários. O resultado é um encurtamento acentuado dos tempos de relaxamento T1 em tecidos com mecanismos de manipulação de cálcio funcionando. Isso tem relevância particular para o tecido miocárdico e as mitocôndrias, pois tem o potencial de identificar miocárdio viável e fornecer uma medida da função miocárdica. Em contraste com o DEMRI com Gd, que efetivamente funciona como um marcador de miocárdio patológico, o MEMRI destaca áreas de miocárdio viável, marcando o miocárdio não viável por sua ausência de captação. Com suas propriedades paramagnéticas reduzindo também os tempos de relaxamento T1 da água, o Mn fornece contraste de imagem positivo nos tecidos onde se acumula, proporcionando excelente delineamento anatômico.

Mapeamento T1 A maioria das patologias miocárdicas prolonga o relaxamento T1 (infarto, miosite, hipertrofia, isquemia, amiloidose, sarcoidose), embora a deposição de lipídeos (displasia arritmogênica do ventrículo direito), a deposição de ferro (hemacromatose) e os distúrbios de armazenamento lisossômico (doença de Fabry) o encurtem. Devido às suas potentes propriedades paramagnéticas, o Gd encurta T1 tanto no miocárdio normal quanto no anormal. Um mapa T1 é gerado combinando várias imagens obtidas durante a diástole, mas com diferentes tempos de inversão, para avaliar o tempo de relaxamento T1 para cada voxel dentro da imagem. Cada valor de intensidade de voxel representa o tempo de relaxamento T1 para o voxel e é rotulado com cores para facilitar a diferenciação visual. Diferentes protocolos e técnicas de imagem foram desenvolvidos para combinar uma amostragem uniforme da curva de recuperação T1, minimizando o artefato, maximizando a precisão e evitando longas suspensões respiratórias. As principais vantagens potenciais do mapeamento T1 em comparação com o realce tardio com gadolínio estão relacionadas à sua capacidade de detectar formas difusas mais sutis de doença miocárdica e fornecer quantificação em vez de uma categorização binária "preto versus branco". Combinado com o realce de manganês e protocolos de mapeamento T1 otimizados no tempo, isso deve permitir a caracterização específica do tecido, em vez da avaliação extracelular e intravascular mais generalizada fornecida pelo realce tardio de gadolínio.

Embora o mapeamento de T1 elimine erros introduzidos por janelamento e aprimoramento de sinal variável, a quantificação de T1 pós-contraste pode ser afetada pela cinética de contraste variável e depende muito do tempo preciso de aquisição. A derivação do coeficiente de partição e o uso do volume plasmático para calcular a fração de volume extracelular (VEC) foram desenvolvidos para corrigir esses fatores. Estudos anteriores demonstraram o valor do VCE na avaliação da fibrose miocárdica na estenose aórtica, mostraram excelente reprodutibilidade em 3-Tesla (3T) e correlacionaram esses valores com outros importantes biomarcadores.

Mangafodipir Em seu desenvolvimento inicial, a toxicidade de Mn ocorreu em estudos animais com administração de cloreto de magnésio (MnCl2) porque ele competia fortemente com a entrada de Ca2+ no miocárdio. Isso causou diminuição da função miocárdica, hipotensão e parada cardíaca.1 Duas abordagens foram desenvolvidas para contornar esses riscos, mantendo as propriedades magnéticas e cinéticas desejadas. Estes são (i) quelação para ligar os íons Mn2+ impedindo a competição com Ca2+ e (ii) coadministração de íons Ca2+, competindo efetivamente com Mn e reduzindo seu potencial cardiotóxico.12 Mangafodipir utiliza a primeira dessas duas abordagens, de maneira semelhante à qual os agentes de contraste Gd atenuam a toxicidade.

A principal limitação da imagem DEMRI baseada em Gd reside na quantificação da zona peri-infarto heterogênea, onde resulta em superestimação da região de infarto não viável.33 Até o momento, não há estratégia de imagem estabelecida para identificar os cardiomiócitos viáveis ​​e potencialmente recuperáveis ​​nesta área-chave do miocárdio. Os investigadores levantam a hipótese de que a ressonância magnética com Mn irá fornecer um método de imagem celular por meio de uma distribuição específica não dependente de perfusão devido à captação ativa por células miocárdicas viáveis. A aplicação clínica potencial deste novo agente de contraste será avaliar a absorção de manganês e, portanto, o manuseio de cálcio no miocárdio de pacientes com causas reversíveis de lesão miocárdica, como isquemia reversível, miocardite e cardiomiopatia de takotsubo. Isso orientará a terapia e permitirá o prognóstico nesses grupos de pacientes com alta necessidade clínica não atendida.

JUSTIFICATIVA DO ESTUDO Dados pré-clínicos e clínicos Mangafodipir foi usado em modelos animais onde foi comparado a um meio de contraste não quelatado baseado em Mn, EVP1001-1. Enquanto o último agente usa co-administração com cálcio para neutralizar a toxicidade, o Mangafodipir (Teslascan) emprega quelação com dipiridoxil difosfato (DPDP) para neutralizar os efeitos tóxicos potenciais.

O estudo avaliou com sucesso o encurtamento de T1 no miocárdio saudável de ratos usando ambos os agentes de contraste Mn e demonstrou redução do encurtamento de T1 (absorção de Mn) com a administração simultânea de diltiazem em aproximadamente um terço.

Spath et al mostraram que a ressonância magnética com reforço de manganês (MEMRI) é uma medida melhor do tamanho do infarto do miocárdio do que o realce tardio com gadolínio. Os dados indicam dois achados importantes: (i) superestimação da cicatriz por DEMRI (Gd) e (ii) diferenças quantitativas no volume da cicatriz entre MEMRI e DEMRI. Além disso, eles mostraram que o MEMRI é superior na avaliação da viabilidade, pois fornece uma quantificação direta do miocárdio viável.

Além disso, MEMRI com mapeamento T1 mostrou captação alterada de manganês e taxa reduzida de redistribuição extracelular em pacientes com cardiomiopatia dilatada. Além de melhor quantificar o tamanho do infarto do miocárdio e avaliar a viabilidade, hipotetizamos que o MEMRI também permitirá o estudo da recuperação miocárdica na cardiomiopatia reversível, como isquemia reversível, miocardite e cardiomiopatia de takotsubo.

Dados de segurança e uso clínico A deficiência de ocorrência natural é raramente relatada, mas os efeitos tóxicos do Mn foram historicamente reconhecidos com acúmulo de Mn no estriado e no globo pálido, sendo as manifestações predominantes dores de cabeça e labilidade emocional, com sintomas extrapiramidais parkinsonianos e distúrbios da marcha (manganismo) evoluindo com gravidade crescente. Essas preocupações foram superadas conforme descrito acima com quelação e competição de cálcio.

O agente de manganês utilizado neste estudo, Mangafodipir (agora um produto genérico), tem sido amplamente utilizado em humanos para a investigação de lesões hepáticas e pancreáticas. O agente já foi patenteado para aplicação em doenças cardiovasculares e mostra grande promessa.

Extensos estudos em animais e uso em humanos permitiram ensaios de Fase I, II e III de Mangafodipir. Nos ensaios clínicos de Fase III, 624 pacientes foram avaliados quanto a eventos adversos. Desconforto associado à infusão foi relatado em 4% dos pacientes (n=24) uma sensação de calor de intensidade leve (n=22) a moderada (n=2). Ocorreram seis eventos adversos graves. Destes, dois foram considerados possivelmente/prováveis ​​como relacionados ao medicamento e ocorreram em um paciente. Estes foram relatados como uma erupção cutânea no braço esquerdo na presença de linfedema pré-existente seguido de septicemia após um corte superficial da mão esquerda. Os sinais vitais foram monitorados em 321 pacientes e alterações clinicamente importantes na pressão arterial foram registradas em 2 deles, um com aumento da pressão arterial sistólica de 70 mmHg e outro com aumento da pressão sistólica/diastólica de 50/40 mmHg, respectivamente. O monitoramento da química do sangue indicou aumentos nos níveis de bilirrubina em um paciente e ferro sérico total elevado em 5 pacientes.

Populações especiais: Não foram submetidos estudos específicos de interação, insuficiência renal ou pacientes de alto risco. Indivíduos com menos de 18 anos de idade foram excluídos dos ensaios. Nos estudos de fase III, 216 dos 624 pacientes tinham mais de 65 anos. A taxa de eventos adversos foi menor neste subgrupo (4% vs. 9,3%). A bilirrubina foi medida em 257 pacientes e estava anormal em 30 deles, embora a doença hepatobiliar obstrutiva grave tenha sido um critério de exclusão. 138 pacientes foram registrados como tendo cirrose. Nenhuma taxa aumentada de eventos adversos foi encontrada em nenhum dos subgrupos. 86 dos 624 pacientes tinham doença cardiovascular não especificada. Nenhuma diferença na taxa de eventos adversos foi observada com este subgrupo.

As reações adversas mais comuns relatadas foram transitórias e de intensidade leve, com dor de cabeça, náusea e rubor sendo as mais comumente relatadas (1-10%). As reações adversas notificadas pouco frequentemente foram reações cutâneas, rinite, faringite, desconforto abdominal, palpitações, distúrbios gastrointestinais, tonturas, parestesia, alteração do paladar, febre e desconforto no local da injeção (0,1-1%). Outras reações adversas foram muito incomuns ou raras. Verificou-se que a frequência das reações aumentava com taxas de infusão mais rápidas (4-6mls/minuto).

Mais recentemente, estudos clínicos se concentraram na aplicação de Mangafodipir em imagens e doenças cardiovasculares humanas, reforçando esse grande conjunto de dados de segurança aplicados a uma população cardiovascular, bem como demonstrando o potencial do agente para caracterizar a função miocárdica.

Dados de controle Este estudo é projetado para explorar a aplicação desta nova técnica de ressonância magnética cardíaca em cardiomiopatia reversível. Os participantes da coorte de pacientes serão comparados a um grupo de voluntários saudáveis.