Магнитно-резонансная томография с усилением марганца (MEMRI) при ишемической, воспалительной и кардиомиопатии такоцубо (MEMORY) (MEMORY)

ПРЕДПОСЫЛКИ Сердечная недостаточность (СН) представляет собой глобальную пандемию, поразившую не менее миллиона человек во всем мире. Несмотря на значительный прогресс в терапии и профилактике, смертность и заболеваемость остаются высокими, а качество жизни низким.

Кардиомиопатия относится к заболеваниям, поражающим миокард, которые могут привести к сердечной недостаточности.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в Соединенном Королевстве (Великобритания) и важной причиной обратимой кардиомиопатии.

Кардиомиопатия такоцубо (TTS) представляет собой форму стрессовой кардиомиопатии, которая характеризуется острой преходящей дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Это обычно затрагивает верхушку, выходящую за пределы одного эпикардиального сосуда, с последующей ангиографией, выявляющей необструктивные коронарные артерии. На его долю приходится до 2% госпитализаций при остром коронарном синдроме (ОКС), и, несмотря на то, что он был впервые описан 20 лет назад, его патофизиология плохо изучена. Обычно такоцубо проходит со временем и считается благоприятным прогнозом, однако острое заболевание может вызвать серьезные осложнения, такие как тяжелая сердечная недостаточность, сердечные аритмии и остановка сердца.

Миокардит представляет собой воспалительную кардиомиопатию различной этиологии, которая включает широкий клинический спектр от субклинического заболевания до тяжелой сердечной недостаточности. В настоящее время биопсия миокарда считается золотым стандартом в диагностике, хотя она подвержена ошибкам образца и клинически показана лишь в нескольких случаях. Хотя в некоторых случаях МРТ сердца может выявить «типичную» картину миокардита на основе визуализации отека Т2, чувствительность и специфичность неясны и еще не установлены, что дает ограниченную диагностическую ценность. Миокардит может разрешиться спонтанно, рецидивировать или перейти в хроническую форму. В трети подтвержденных биопсией случаев это может привести к сердечной недостаточности, трансплантации сердца или смерти. В результате он вносит значительный вклад в глобальное бремя сердечно-сосудистых заболеваний.

Лучшее понимание основных механизмов и оценка обратимого повреждения миокарда жизненно важны для диагностики, стратификации риска, лечения и вмешательства, которое может изменить клиническую практику.

МРТ с отсроченным усилением и гадолинием. Визуализация сердца с использованием магнитно-резонансной томографии с замедленным усилением с гадолинием (DEMRI) — это золотой стандарт для неинвазивной характеристики рубца и функции миокарда, который стал бесценным инструментом в этой области.

Гадолиний (Gd) является отличным контрастным веществом для кроветворения. Несмотря на некоторое активное поглощение гепатоцитами, Gd действует как пассивный маркер внеклеточного пространства. Хелат с диэтилентриамин-пентауксусной кислотой (DTPA) Gd быстро диффундирует во внеклеточное пространство, но его молекулярная масса не позволяет ему проникать через неповрежденные клеточные мембраны. Многие патологические состояния миокарда имеют больший внеклеточный объем (ECV) и, как следствие, больший осмотический градиент по сравнению со здоровой тканью. Эти больные ткани также приводят к замедленному вымыванию Gd-DTPA, что приводит к усилению сигнала, наблюдаемому в патологических областях на DEMRI. Однако неспецифическое распределение Gd во внеклеточном пространстве означает, что прямая оценка жизнеспособности с помощью DEMRI невозможна.

МРТ с усилением марганца (MEMRI) Марганец (Mn) был первым клиническим контрастным веществом для МРТ. Сердечный, печеночный и почечный захват Mn вызывает заметное сокращение времени релаксации МРТ T1, обеспечивая превосходную контрастную визуализацию тканей. Контрастные вещества на основе Mn обладают потенциалом для широкого спектра платформ МРТ, которые применяются для оценки активности и функции нейронов, обнаружения и отслеживания лимфоцитов16 и активации бета-клеток поджелудочной железы, а также для оценки жизнеспособности миокарда в условиях ишемии.

Механизмы, с помощью которых Mn обеспечивает контрастное изображение в сердце, зависят от обработки кальция (Ca) в клетках миокарда. Во время сокращения миокарда ионы Са2+ проникают в миоциты преимущественно через потенциал-зависимые Са2+-каналы L-типа, где они затем вызывают дальнейшее высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума (сопряжение возбуждения-сокращения). В диастолу Са2+ активно транспортируется в саркоплазматический ретикулум с помощью Са2+-АТФазы (SERCA2a), в дополнение к переходу во внеклеточное пространство через обменник Na+/Са2+ и поглощению митохондриями. Изменения в этой обработке Ca2+ из-за дисфункции белка и дефектных регуляторных механизмов нарушают способность миоцитов как увеличивать, так и уменьшать внутриклеточные концентрации Ca2+, влияя на систолу и диастолу соответственно.

Кальций играет центральную роль в сопряжении возбуждения и сокращения, а дефектный цикл Ca2+ играет ключевую роль в патофизиологических и адаптивных механизмах дефектной сократительной функции и нарушениях релаксации при сердечной недостаточности. Экспериментальные отчеты продемонстрировали снижение накопления и высвобождения Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме со сниженной активностью SERCA2a и повышением регуляции обмена Na+-Ca2+. Изменение экспрессии и активности потенциалзависимых Са2+-каналов L-типа как при сердечной недостаточности, так и при гипертрофии, наблюдаемое в нескольких исследованиях, еще не полностью изучено, хотя ясно подчеркивает центральную роль обработки кальция в этой проблеме.

Mn действует как аналог Ca2+, обеспечивая его поглощение потенциалзависимыми Ca2+-каналами, поэтому клетки с активной обработкой кальция жадно поглощают ионы Mn, в отличие от пораженной ткани, в которой отсутствуют необходимые жизнеспособные механизмы. Результатом является заметное сокращение времени релаксации Т1 в тканях с функционирующими механизмами обращения с кальцием. Это имеет особое отношение к миокардиальной ткани и митохондриям, поскольку потенциально может идентифицировать жизнеспособный миокард и обеспечить меру функции миокарда. В отличие от DEMRI с Gd, который эффективно функционирует как маркер патологического миокарда, MEMRI выделяет области жизнеспособного миокарда, маркируя нежизнеспособный миокард отсутствием его поглощения. Благодаря своим парамагнитным свойствам, также уменьшающим время релаксации воды T1, Mn обеспечивает положительный контраст изображения в тканях, где он накапливается, обеспечивая превосходное анатомическое очерчивание.

Т1-картирование Большинство миокардиальных патологий удлиняют релаксацию Т1 (инфаркт, миозит, гипертрофия, ишемия, амилоидоз, саркоидоз), хотя отложение липидов (аритмогенная дисплазия правого желудочка), отложение железа (гемахроматоз) и лизосомальные нарушения накопления (болезнь Фабри) укорачивают его. Из-за своих сильных парамагнитных свойств Gd укорачивает T1 как в нормальном, так и в аномальном миокарде. Карта T1 создается путем объединения нескольких изображений, полученных во время диастолы, но с разным временем инверсии, для оценки времени релаксации T1 для каждого вокселя в изображении. Каждое значение интенсивности вокселя представляет собой время релаксации T1 для вокселя и помечено цветом для облегчения визуальной дифференциации. Были разработаны различные протоколы и методики визуализации, сочетающие в себе равномерную выборку кривой восстановления Т1, сводя к минимуму артефакты, повышая точность и избегая длительных задержек дыхания. Основные потенциальные преимущества Т1-картирования по сравнению с поздним усилением гадолинием связаны с его способностью обнаруживать диффузные более тонкие формы заболевания миокарда и обеспечивать количественную оценку, а не бинарную категоризацию «черное против белого». В сочетании с усилением марганца и оптимизированными по времени протоколами картирования T1 это должно позволить характеризовать конкретные ткани, а не более общую внеклеточную и внутрисосудистую оценку, обеспечиваемую поздним усилением гадолиния.

В то время как картирование T1 устраняет ошибки, вызванные оконным режимом и переменным усилением сигнала, на количественную оценку T1 после контрастирования может влиять кинетика переменного контраста, и она в значительной степени зависит от точного времени сбора данных. Вывод коэффициента распределения и использование объема плазмы для расчета доли внеклеточного объема (ECV) были разработаны для корректировки этих факторов. Предыдущие исследования продемонстрировали значение ECV в оценке миокардиального фиброза при аортальном стенозе, продемонстрировали превосходную воспроизводимость при 3 Тесла (3T) и коррелировали эти значения с другими важными биомаркерами.

Мангафодипир На раннем этапе развития токсичность Mn наблюдалась в исследованиях на животных при введении хлорида магния (MnCl2), поскольку он слишком сильно препятствовал проникновению Ca2+ в миокард. Это вызывало снижение функции миокарда, гипотонию и остановку сердца.1 Были разработаны два подхода, чтобы обойти эти риски, сохраняя при этом желаемые магнитные и кинетические свойства. Это (i) хелатирование для связывания ионов Mn2+, предотвращающее конкуренцию с Ca2+, и (ii) совместное введение ионов Ca2+, эффективно конкурирующее с Mn и снижающее его кардиотоксический потенциал.12 Мангафодипир использует первый из этих двух подходов, аналогично тому, как контрастные вещества Gd снижают токсичность.

Основное ограничение визуализации DEMRI на основе Gd заключается в количественном определении гетерогенной периинфарктной зоны, где это приводит к переоценке нежизнеспособной области инфаркта.33 На сегодняшний день не существует установленной стратегии визуализации для выявления жизнеспособных и потенциально пригодных для спасения кардиомиоцитов в этой ключевой области миокарда. Исследователи предполагают, что МРТ с усилением Mn обеспечит метод клеточной визуализации посредством специфического, не зависящего от перфузии распределения из-за активного поглощения жизнеспособными клетками миокарда. Потенциальное клиническое применение этого нового контрастного вещества будет заключаться в оценке поглощения марганца и, следовательно, переноса кальция в миокард пациентов с обратимыми причинами повреждения миокарда, такими как обратимая ишемия, миокардит и кардиомиопатия такоцубо. Это будет направлять терапию и позволит делать прогнозы для этих групп пациентов с высокой неудовлетворенной клинической потребностью.

ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Доклинические и клинические данные Мангафодипир использовался в моделях на животных, где его сравнивали с нехелатным контрастным веществом на основе Mn, EVP1001-1. В то время как последний агент использует совместное введение с кальцием для противодействия токсичности, Mangafodipir (Teslascan) использует хелатирование с дипиридоксилдифосфатом (DPDP) для противодействия потенциальным токсическим эффектам.

В исследовании успешно оценивалось укорочение Т1 в миокарде здоровых крыс с использованием обоих контрастных веществ Mn и продемонстрировано снижение укорочения Т1 (поглощение Mn) при одновременном введении дилтиазема примерно на одну треть.

Spath и соавторы показали, что магнитный резонанс с усилением марганца (MEMRI) является лучшим показателем размера инфаркта миокарда, чем позднее усиление гадолинием. Данные указывают на два важных вывода: (i) завышенная оценка рубца с помощью DEMRI (Gd) и (ii) количественные различия в объеме рубца между MEMRI и DEMRI. Более того, они показали, что MEMRI лучше подходит для оценки жизнеспособности, поскольку дает прямую количественную оценку жизнеспособного миокарда.

Кроме того, MEMRI с картированием T1 показал измененное поглощение марганца и сниженную скорость внеклеточного перераспределения у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. В дополнение к более качественной количественной оценке размера инфаркта миокарда и оценке жизнеспособности, мы предполагаем, что MEMRI также позволит изучить восстановление миокарда при обратимой кардиомиопатии, такой как обратимая ишемия, миокардит и кардиомиопатия такоцубо.

Данные по безопасности и клиническое использование О естественном дефиците сообщают редко, но токсические эффекты марганца исторически были выявлены при накоплении марганца в полосатом теле и бледном шаре, при этом преобладающими проявлениями являются головные боли и эмоциональная лабильность с паркинсоническими экстрапирамидными симптомами и нарушением походки (манганизм). развивается с нарастанием тяжести. Эти проблемы были преодолены, как описано выше, с помощью хелатирования и конкуренции с кальцием.

Марганцевый агент, использованный в этом исследовании, Мангафодипир (теперь непатентованный препарат), широко применялся у людей для исследования поражений печени и поджелудочной железы. В настоящее время этот агент запатентован для применения при сердечно-сосудистых заболеваниях и подает большие надежды.

Обширные исследования на животных и использование на людях позволили провести фазы I, II и III испытаний мангафодипира. В клинических испытаниях фазы III 624 пациента подлежали оценке на предмет нежелательных явлений. Инфузионный дискомфорт отмечался у 4% пациентов (n=24) в виде ощущения тепла от легкой (n=22) до умеренной (n=2) интенсивности. Произошло шесть серьезных нежелательных явлений. Из них два были сочтены возможно/вероятно связанными с наркотиками и произошли у одного пациента. О них сообщалось как о сыпи на левой руке при наличии ранее существовавшей лимфедемы с последующим септицемией после поверхностного пореза левой руки. Жизненно важные показатели отслеживались у 321 пациента, и клинически значимые изменения артериального давления были зарегистрированы у 2 из них, один с повышением систолического артериального давления на 70 мм рт. ст., другой с повышением систолического/диастолического давления на 50/40 мм рт. ст. соответственно. Мониторинг биохимического состава крови показал повышение уровня билирубина у одного пациента и высокий уровень общего железа в сыворотке крови у 5 пациентов.

Особые популяции: не было представлено исследований специфического взаимодействия, почечной недостаточности или пациентов с высоким риском. Субъекты моложе 18 лет были исключены из испытаний. В исследованиях III фазы 216 из 624 пациентов были старше 65 лет. Частота нежелательных явлений была ниже в этой подгруппе (4% против 9,3%). Билирубин был измерен у 257 пациентов и был отклонен от нормы у 30 из них, хотя критерием исключения было тяжелое обструктивное заболевание гепатобилиарной системы. У 138 пациентов был зарегистрирован цирроз печени. Ни в одной из подгрупп не было обнаружено увеличения частоты нежелательных явлений. 86 из 624 пациентов имели неуточненное сердечно-сосудистое заболевание. Различий в частоте нежелательных явлений в этой подгруппе не наблюдалось.

Наиболее распространенные нежелательные реакции были преходящими и легкой степени тяжести, чаще всего сообщалось о головной боли, тошноте и приливах (1–10%). Нечасто сообщалось о таких побочных реакциях, как кожные реакции, ринит, фарингит, дискомфорт в животе, сердцебиение, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, парестезии, изменение вкусовых ощущений, лихорадка и дискомфорт в месте инъекции (0,1-1%). Другие побочные реакции были очень необычными или редкими. Было обнаружено, что частота реакций увеличивается при более высоких скоростях инфузии (4-6 мл/мин).

Совсем недавно клинические исследования были сосредоточены на применении мангафодипира для визуализации и лечения сердечно-сосудистых заболеваний человека, подкрепляя этот большой объем данных о безопасности применительно к популяции сердечно-сосудистых заболеваний, а также демонстрируя потенциал этого агента для характеристики функции миокарда.

Контрольные данные Это исследование предназначено для изучения применения этого нового метода МРТ сердца при обратимой кардиомиопатии. Участники из когорты пациентов будут сравниваться с группой здоровых добровольцев.