Mangánnal javított mágneses rezonancia képalkotás (MEMRI) ischaemiás, gyulladásos és Takotsubo kardiomiopátiában (MEMORY) (MEMORY)

HÁTTÉR A szívelégtelenség (HF) egy globális járvány, amely világszerte legalább millió embert érint. A terápia és a megelőzés terén elért jelentős előrelépés ellenére a mortalitás és a morbiditás továbbra is magas, az életminőség pedig rossz.

A kardiomiopátia a szívizomzatot érintő betegségekre utal, amelyek szívelégtelenséghez vezethetnek.

Az ischaemiás szívbetegség (IHD) a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás vezető oka az Egyesült Királyságban (Egyesült Királyság), és a reverzibilis kardiomiopátia egyik fontos oka.

A Takotsubo cardiomyopathia (TTS) a stresszes kardiomiopátia egyik formája, amelyet akut, átmeneti bal kamrai (LV) diszfunkció jellemez. Ez jellemzően a csúcsot érinti, amely egy epicardialis éren túlnyúlik, és ezt követően angiográfiával tárja fel a nem obstruktív koszorúéreket. Az akut koszorúér-szindrómával (ACS) való felvételek 2%-át teszi ki, és annak ellenére, hogy 20 évvel ezelőtt írták le először, patofiziológiája kevéssé ismert. A takotsubo általában idővel megszűnik, és jóindulatú prognózisúnak tekinthető, bár akut módon súlyos szövődményeket, például súlyos szívelégtelenséget, szívritmuszavarokat és szívmegállást okozhat.

A szívizomgyulladás egy változó etiológiájú gyulladásos kardiomiopátia, amely széles klinikai spektrumot foglal magában a szubklinikai betegségektől a súlyos szívelégtelenségig. Jelenleg a szívizom-biopsziát tekintik aranystandardnak a diagnózisban, bár hajlamos a mintahibákra, és klinikailag csak néhány forgatókönyv esetén indokolt. Bár egyes esetekben a szív MRI a szívizomgyulladás „tipikus” mintázatát tárja fel a T2 ödéma képalkotás alapján, az érzékenység és specificitás nem tisztázott, és még nem állapították meg, ami korlátozott diagnosztikai hozamot eredményez. A szívizomgyulladás spontán megszűnhet, kiújulhat vagy krónikussá válhat. A biopsziával igazolt esetek harmadában szívelégtelenséghez, szívátültetéshez vagy halálhoz vezethet. Ennek eredményeként jelentős mértékben hozzájárul a szív- és érrendszeri betegségek globális terhéhez.

A mögöttes mechanizmusok jobb megértése és a reverzibilis szívizom-sérülés értékelése létfontosságú a diagnózis, a kockázati rétegződés, a kezelés és a beavatkozás során, ami megváltoztathatja a klinikai gyakorlatot.

Késleltetett feljavítású MRI gadoliniummal A gadoliniummal végzett késleltetett fokozású mágneses rezonancia képalkotás (DEMRI) az aranystandard módszer a szívizom hegeinek és funkcióinak non-invazív jellemzésére, és felbecsülhetetlen értékű eszközzé vált a területen.

A gadolinium (Gd) kiváló vérgyűjtő kontrasztanyag. A hepatocitákban való aktív felvétel ellenére a Gd az extracelluláris tér passzív markereként működik. A dietilén-triamin-pentaecetsavvá (DTPA) kelátos Gd gyorsan diffundál a sejten kívüli térbe, de molekulatömege megakadályozza, hogy behatoljon az ép sejtmembránokba. Számos patológiás szívizom állapot nagyobb extra celluláris térfogattal (ECV) és ennek következtében nagyobb ozmotikus gradienssel rendelkezik az egészséges szövetekhez képest. Ezek a beteg szövetek a Gd-DTPA késleltetett kimosódását is eredményezik, ami megnövekedett jelet eredményez a DEMRI patológiás területein. A Gd nem specifikus eloszlása ​​az extracelluláris térben azonban azt jelenti, hogy az életképesség közvetlen értékelése nem lehetséges DEMRI-vel.

Mangánnal javított MRI (MEMRI) A mangán (Mn) volt az első klinikai MRI kontrasztanyag. A szív, a máj és a vese Mn felvétele az MRI T1 relaxációs idejének jelentős lerövidülését okozza, kiváló szöveti kontraszt képalkotást biztosítva. Az Mn-alapú kontrasztanyagok MRI-platformok széles skálájára kínálnak lehetőséget, amelyeket a neuronális aktivitás és funkció értékelésére, a limfociták kimutatására és nyomon követésére, valamint a hasnyálmirigy béta-sejt-aktivációjának kimutatására és nyomon követésére, valamint a szívizom életképességének értékelésére alkalmaznak ischaemia esetén.

Az a mechanizmus, amellyel a Mn kontrasztos képalkotást biztosít a szívben, a szívizomsejtek kalcium (Ca) kezelésétől függ. A szívizom összehúzódása során a Ca2+-ionok túlnyomórészt feszültségfüggő L-típusú Ca2+-csatornákon keresztül kerülnek a szívizomsejtekbe, ahol további Ca2+-felszabadulást indítanak el a szarkoplazmatikus retikulumból (gerjesztő-kontrakciós csatolás). Diasztoléban a Ca2+ a Ca2+-ATPáz (SERCA2a) révén aktívan transzportálódik a szarkoplazmatikus retikulumba, emellett a Na+/Ca2+ cserélőn keresztül az extracelluláris térbe jut, és a mitokondriumokba kerül. Ennek a Ca2+ kezelésnek a fehérje diszfunkciója és a hibás szabályozó mechanizmusok miatti megváltozása rontja a myocyták azon képességét, hogy növelje és csökkentse az intracelluláris Ca2+ koncentrációt, ami kihat a szisztoléra, illetve a diasztolera.

A kalcium központi szerepet játszik a gerjesztés-összehúzódás összekapcsolásában, a hibás Ca2+-ciklus pedig kulcsfontosságú a hibás kontraktilis funkció és a csökkent relaxáció patofiziológiai és adaptív mechanizmusaiban szívelégtelenségben. Kísérleti jelentések kimutatták, hogy a szarkoplazmatikus retikulum Ca2+-raktározása és felszabadulása csökkent, a SERCA2a aktivitása és a Na+-Ca2+-csere szabályozása csökkent. A feszültségfüggő L-típusú Ca2+ csatornák szívelégtelenségben és hipertrófiában számos tanulmányban megfigyelt megváltozott expressziója és aktivitása még nem teljesen ismert, bár egyértelműen rávilágít a kalcium kezelésének központi szerepére ebben a kérdésben.

A Mn Ca2+ analógként működik, lehetővé téve a feszültségfüggő Ca2+ csatornák általi felvételét, ezért az aktív kalcium kezelésű sejtek mohón veszik fel a Mn ionokat, ellentétben az infarktusos szövetekkel, amelyekben hiányoznak a szükséges életképes mechanizmusok. Az eredmény a T1 relaxációs idők jelentős lerövidülése a működő kalciumkezelő mechanizmusokkal rendelkező szövetekben. Ennek különös jelentősége van a szívizomszövetre és a mitokondriumokra, mivel képes azonosítani az életképes szívizomot és mérni a szívizom működését. Ellentétben a Gd-t tartalmazó DEMRI-vel, amely hatékonyan a patológiás szívizom markereként funkcionál, a MEMRI kiemeli az életképes szívizom területeit, és a felvétel hiányával jelzi a nem életképes szívizomzatot. Paramágneses tulajdonságaival a víz T1 relaxációs idejét is csökkentve a Mn pozitív képkontrasztot biztosít a szövetekben, ahol felhalmozódik, így kiváló anatómiai körvonalazást biztosít.

T1 térképezés A szívizom patológiáinak többsége meghosszabbítja a T1 relaxációt (infarktus, myositis, hypertrophia, ischaemia, amyloidosis, sarcoidosis), bár a lipidlerakódás (arrhythmogén jobb kamrai dysplasia), vaslerakódás (haemachromatosis) és a lizoszómális tárolási zavarok (Fabry-kór) lerövidülnek. Erős paramágneses tulajdonságai miatt a Gd lerövidíti a T1-et mind a normál, mind az abnormális szívizomban. A T1 térképet a diasztolé alatt kapott több kép kombinálásával állítják elő, de különböző inverziós időkkel, hogy értékeljék a T1 relaxációs idejét a képen belüli egyes voxeleknél. Minden egyes voxelintenzitás-érték a voxel T1 relaxációs idejét jelenti, és színnel vannak megjelölve a vizuális megkülönböztetés megkönnyítése érdekében. Különböző képalkotó protokollokat és technikákat fejlesztettek ki a T1 helyreállítási görbe egyenletes mintavételének kombinálására, miközben minimalizálják a műtermékeket, maximalizálják a pontosságot és elkerülik a hosszú lélegzetvisszatartást. A T1 térképezés fő potenciális előnyei a késői gadolínium-fokozódáshoz képest a szívizombetegség diffúz, finomabb formáinak kimutatására való képességével kapcsolatosak, és a bináris „fekete kontra fehér” kategorizálás helyett mennyiségi meghatározást biztosít. A mangán-javítással és az időre optimalizált T1-térképezési protokollokkal kombinálva ennek lehetővé kell tennie a specifikus szövetek jellemzését, nem pedig a késői gadolínium-fokozás által biztosított általánosabb extracelluláris és intravaszkuláris értékelést.

Míg a T1 leképezés kiküszöböli az ablakozás és a változó jeljavítás által okozott hibákat, a kontraszt utáni T1 kvantifikációt befolyásolhatja a változó kontrasztkinetika, és nagymértékben függ az adatgyűjtés pontos időzítésétől. A megoszlási hányados származtatását és a plazmatérfogat felhasználását az extracelluláris térfogatfrakció (ECV) kiszámításához e tényezők korrigálására fejlesztették ki. Korábbi tanulmányok kimutatták az ECV értékét a szívizom fibrózisának értékelésében aorta szűkületben, kiváló reprodukálhatóságot mutattak 3-Tesla (3T) mellett, és ezeket az értékeket más fontos biomarkerekkel korrelálták.

Mangafodipir Kialakulásának korai szakaszában a Mn toxicitása magnézium-klorid (MnCl2) adagolásával végzett állatkísérletekben jelentkezett, mivel túl erősen versengett a Ca2+ szívizomba való bejutásával. Csökkent szívizomfunkciót, hipotenziót és szívmegállást okozott.1 Két megközelítést fejlesztettek ki e kockázatok megkerülésére, miközben megőrizték a kívánt mágneses és kinetikai tulajdonságokat. Ezek (i) kelátképzés az Mn2+ ionok megkötésére, ami megakadályozza a Ca2+ versenyt, és (ii) a Ca2+ ionok együttadása, hatékonyan versenyezve a Mn-nal és csökkentve annak kardiotoxikus potenciálját.12 A mangafodipir e két megközelítés közül az elsőt alkalmazza, hasonlóan ahhoz, ahogy a Gd kontrasztanyagok mérséklik a toxicitást.

A Gd-alapú DEMRI képalkotás fő korlátja a heterogén periinfarktusos zóna számszerűsítésében rejlik, ahol az életképtelen infarktusrégió túlbecslését eredményezi. A mai napig nincs kidolgozott képalkotó stratégia az életképes és potenciálisan megmenthető kardiomiociták azonosítására a szívizom ezen kulcsfontosságú területén belül. A kutatók azt feltételezik, hogy az Mn-fokozott MRI módszert biztosít a sejtes képalkotásra specifikus, nem perfúziótól függő eloszláson keresztül, az életképes szívizomsejtek aktív felvételének köszönhetően. Ennek az új kontrasztanyagnak a lehetséges klinikai alkalmazása a mangánfelvétel és ezáltal a kalcium kezelésének értékelése a szívizomban olyan betegeknél, akiknél reverzibilis szívizom-károsodások, például reverzibilis ischaemia, szívizomgyulladás és takotsubo cardiomyopathia szenvednek. Ez irányítja a terápiát, és lehetővé teszi a prognózist azokban a betegcsoportokban, akiknél nagy a kielégítetlen klinikai igény.

A VIZSGÁLAT INDOKLÁSA Preklinikai és klinikai adatok A mangafodipirt állatmodellekben használták, ahol összehasonlították egy kelát nélküli Mn-alapú kontrasztanyaggal, az EVP1001-1-gyel. Míg az utóbbi szert kalciummal együtt alkalmazzák a toxicitás ellensúlyozására, a Mangafodipir (Teslascan) dipiridoxil-difoszfáttal (DPDP) kelátképzőt alkalmaz a lehetséges toxikus hatások ellensúlyozására.

A vizsgálat sikeresen értékelte a T1 rövidülését egészséges patkány szívizomban mindkét Mn kontrasztanyag használatával, és körülbelül egyharmaddal csökkentette a T1 rövidülést (Mn felvétel) a diltiazem egyidejű adagolásával.

Spath és munkatársai kimutatták, hogy a mangán-fokozott mágneses rezonancia (MEMRI) jobban méri a szívinfarktus méretét, mint a késői gadolínium fokozódás. Az adatok két fontos megállapításra utalnak: (i) a heg túlbecslése DEMRI-vel (Gd) és (ii) a hegtérfogat mennyiségi különbsége a MEMRI és a DEMRI között. Ezenkívül kimutatták, hogy a MEMRI jobb az életképesség értékelésében, mivel közvetlen számszerűsítést ad az életképes szívizomról.

Ezen túlmenően, a T1 térképezéssel végzett MEMRI megváltozott mangánfelvételt és az extracelluláris újraeloszlás csökkenését mutatta kitágult kardiomiopátiában szenvedő betegeknél. A szívinfarktus méretének jobb számszerűsítésén és az életképesség felmérésén túl azt feltételezzük, hogy a MEMRI lehetővé teszi a szívizom felépülésének tanulmányozását reverzibilis cardiomyopathiákban, például reverzibilis ischaemia, myocarditis és takotsubo cardiomyopathia esetén.

Biztonsági adatok és klinikai felhasználás Természetes hiányról ritkán számolnak be, de a Mn toxikus hatásait történelmileg felismerték a striatumban és a globus pallidusban felhalmozódó mangánnal, melynek domináns megnyilvánulása a fejfájás és az érzelmi labilitás, parkinson extrapiramidális tünetekkel és járászavarral (manganizmus) növekvő súlyossággal fejlődik. Ezeket az aggodalmakat a fentebb leírtak szerint a kelátképzéssel és a kalcium-versennyel sikerült elhárítani.

A tanulmányban használt mangán hatóanyagot, a Mangafodipirt (jelenleg generikus termék) széles körben használták emberekben máj- és hasnyálmirigy-elváltozások kivizsgálására. A szert immár szabadalmaztatták szív- és érrendszeri betegségek kezelésére, és nagyon ígéretes.

Kiterjedt állatkísérletek és embereken történő felhasználás lehetővé tették a Mangafodipir I., II. és III. fázisú vizsgálatait. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban 624 beteget értékeltek nemkívánatos események szempontjából. Az infúzióval összefüggő kellemetlen érzést a betegek 4%-ánál (n=24) jelentettek enyhe (n=22) és közepes (n=2) intenzitású melegségérzetről. Hat súlyos nemkívánatos esemény fordult elő. Ezek közül kettőt véltek valószínűleg/valószínűleg gyógyszerrel kapcsolatosnak, és egy betegnél fordult elő. Ezeket a bal kar kiütéseként jelentették, már meglévő nyiroködéma jelenlétében, majd a bal kéz felületes vágása után vérmérgezést. 321 betegnél figyelték meg az életfunkciókat, és közülük 2 betegnél klinikailag jelentős vérnyomásváltozást regisztráltak, az egyiknél 70 Hgmm-rel, a másiknál ​​50/40 Hgmm-rel emelkedett a szisztolés/diasztolés vérnyomás. A vérkémia monitorozása egy betegnél a bilirubinszint emelkedését, 5 betegnél pedig a magas összes szérum vasszintet jelezte.

Speciális populációk: Nem nyújtottak be specifikus interakciót, vesekárosodást vagy magas kockázatú betegekkel kapcsolatos vizsgálatokat. A 18 évnél fiatalabb alanyokat kizárták a vizsgálatokból. A III. fázisú vizsgálatokban a 624 beteg közül 216 volt 65 év feletti. A nemkívánatos események aránya alacsonyabb volt ebben az alcsoportban (4% vs. 9,3%). A bilirubint 257 betegnél mérték, közülük 30-nál kóros volt, bár a súlyos obstruktív hepatobiliaris betegség kizárási kritérium volt. 138 betegnél számoltak be cirrhosisban. A nemkívánatos események arányának növekedését egyik alcsoportban sem találták. A 624 beteg közül 86-nak volt nem meghatározott szív- és érrendszeri betegsége. Ebben az alcsoportban nem figyeltek meg különbséget a mellékhatások arányában.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások átmenetiek és enyhe intenzitásúak voltak, leggyakrabban fejfájást, hányingert és kipirulást jelentettek (1-10%). A nem gyakran jelentett mellékhatások a következők voltak: bőrreakciók, rhinitis, pharyngitis, kellemetlen hasi érzés, szívdobogásérzés, gyomor-bélrendszeri zavarok, szédülés, paresztézia, megváltozott ízérzés, láz és kellemetlen érzés az injekció beadásának helyén (0,1-1%). Egyéb mellékhatások nagyon ritkák vagy ritkák voltak. Megállapították, hogy a reakciók gyakorisága nő a gyorsabb infúziós sebességgel (4-6 ml/perc).

A közelmúltban a klinikai vizsgálatok a Mangafodipir alkalmazására összpontosítottak az emberi szív- és érrendszeri képalkotásra és betegségekre, megerősítve ezt a nagy mennyiségű biztonsági adatot a szív- és érrendszeri populációra vonatkoztatva, valamint bemutatva a szerben rejlő potenciált a szívizom működésének jellemzésére.

Kontroll adatok A tanulmány célja ennek az új szív-MRI-technikának a reverzibilis kardiomiopátiában való alkalmazásának feltárása. A betegcsoport résztvevőit egy egészséges önkéntes csoporthoz hasonlítják.