허혈성, 염증성 및 타코츠보 심근병증(MEMORY)에서의 망간강화 자기공명영상(MEMRI) (MEMORY)

배경 심부전(HF)은 전 세계적으로 적어도 백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 세계적인 유행병입니다. 치료법과 ​​예방의 상당한 발전에도 불구하고 사망률과 이환율은 여전히 ​​높고 삶의 질은 열악합니다.

심근병증은 심부전으로 이어질 수 있는 심근에 영향을 미치는 질병을 말합니다.

허혈성 심장 질환(IHD)은 영국(UK)에서 심혈관 이환율 및 사망률의 주요 원인이며 가역성 심근병증의 중요한 원인입니다.

Takotsubo 심근병증(TTS)은 급성, 일시적인 좌심실(LV) 기능 장애를 특징으로 하는 스트레스성 심근병증의 한 형태입니다. 이것은 일반적으로 비 폐쇄성 관상 동맥을 드러내는 후속 혈관 조영술과 함께 단일 심장 외막 혈관을 넘어 연장되는 정점에 영향을 미칩니다. 이는 급성관상동맥증후군(ACS) 입원의 최대 2%를 차지하며 20년 전에 처음 기술되었음에도 불구하고 그 병리생리학은 제대로 이해되지 않았습니다. 일반적으로 takotsubo는 시간이 지남에 따라 해결되고 양성 예후를 갖는 것으로 간주되지만 심각하게는 심각한 심부전, 심장 부정맥 및 심정지와 같은 심각한 합병증을 유발할 수 있습니다.

심근염은 무증상 질환에서 중증 심부전까지 광범위한 임상 스펙트럼을 포함하는 다양한 병인을 가진 염증성 심근병증입니다. 현재 심근 생검은 샘플 오류가 발생하기 쉽고 임상적으로 몇 가지 시나리오에서만 표시되지만 진단의 황금 표준으로 간주됩니다. 어떤 경우에는 심장 MRI가 T2 부종 영상을 기반으로 심근염의 '전형적인' 패턴을 밝힐 수 있지만 민감도와 특이도가 불분명하고 아직 확립되지 않아 제한된 진단 수율을 제공합니다. 심근염은 자발적으로 해결되거나 재발하거나 만성이 될 수 있습니다. 생검으로 입증된 경우의 1/3에서 심부전, 심장 이식 또는 사망으로 이어질 수 있습니다. 결과적으로 심혈관 질환의 전 세계적 부담에 상당한 기여를 합니다.

기본 메커니즘에 대한 더 나은 이해와 가역적 심근 손상 평가는 진단, 위험 계층화, 치료 및 임상 관행을 변화시킬 가능성이 있는 중재에 필수적입니다.

가돌리늄을 이용한 지연 강화 MRI 가돌리늄을 사용한 지연 강화 자기 공명 영상(DEMRI)을 사용한 심장 영상은 심근 흉터 및 기능의 비침습적 특성화를 위한 황금 표준 방법이며 이 분야에서 귀중한 도구가 되었습니다.

가돌리늄(Gd)은 우수한 혈액 풀 조영제입니다. 간세포에서 약간의 능동적인 섭취에도 불구하고 Gd는 세포외 공간의 수동적 표지자 역할을 합니다. DTPA(diethylenetriamine-pentacetic-acid)로 킬레이트화된 Gd는 여분의 세포 공간으로 빠르게 확산되지만 분자량 때문에 손상되지 않은 세포막을 통과하지 못합니다. 많은 병리학적 심근 상태는 더 큰 여분의 세포 부피(ECV)를 가지며 결과적으로 건강한 조직에 비해 더 큰 삼투압 구배를 갖습니다. 이러한 병에 걸린 조직은 또한 Gd-DTPA의 세척이 지연되어 DEMRI의 병리학적 영역에서 신호가 증가합니다. 그러나 세포외 공간 내 Gd의 비특이적 분포는 DEMRI로 생존 가능성을 직접 평가할 수 없음을 의미합니다.

망간 강화 MRI(MEMRI) 망간(Mn)은 최초의 임상 MRI 조영제였습니다. Mn의 심장, 간 및 신장 섭취는 MRI T1 이완 시간의 현저한 단축을 유발하여 우수한 조직 조영 영상을 제공합니다. Mn 기반 조영제는 신경 활동 및 기능 평가, 림프구 검출 및 추적, 췌장 베타 세포 활성화, 허혈 환경에서 심근 생존 능력 평가에 적용된 광범위한 MRI 플랫폼에 대한 가능성을 제공합니다.

Mn이 심장에서 조영 영상을 제공하는 메커니즘은 심근 세포의 칼슘(Ca) 처리에 따라 달라집니다. 심근 수축 동안 Ca2+ 이온은 주로 전압 개폐 L형 Ca2+ 채널을 통해 근세포로 흡수되어 근형질 세망에서 추가 Ca2+ 방출을 유발합니다(여기-수축 결합). 확장기에서 Ca2+는 Ca2+-ATPase(SERCA2a)에 의해 근형질 세망으로 능동적으로 수송되고, Na+/Ca2+ 교환기를 통해 세포외 공간으로 이동하여 미토콘드리아로 흡수됩니다. 이 Ca2+ 처리의 변경은 단백질 기능 장애 및 결함 있는 조절 메커니즘에 의해 수축기 및 확장기에 각각 영향을 미치는 세포 내 Ca2+ 농도를 증가 및 감소시키는 근세포의 능력을 손상시킵니다.

칼슘은 흥분-수축 커플링에서 중심적인 역할을 하며 결함 있는 Ca2+순환은 결함 있는 수축 기능과 심부전에서 손상된 이완의 병태생리학적 및 적응 메커니즘의 핵심입니다. 실험 보고서는 감소된 SERCA2a 활성 및 Na+- Ca2+ 교환 상향 조절과 함께 감소된 근형질 세망 Ca2+ 저장 및 방출을 입증했습니다. 여러 연구에서 관찰된 심부전 및 비대 모두에서 전압 개폐 L형 Ca2+ 채널의 변경된 발현 및 활동은 아직 완전히 이해되지 않았지만 이 문제에 대한 칼슘 처리의 중심성을 분명히 강조합니다.

Mn은 전압 게이트 Ca2+ 채널에 의한 흡수를 허용하는 Ca2+ 유사체 역할을 하므로 활성 칼슘 처리가 있는 세포는 필요한 실행 가능한 메커니즘이 부족한 경색 조직과 달리 Mn 이온을 열렬히 흡수합니다. 그 결과 칼슘 처리 메커니즘이 작동하는 조직에서 T1 이완 시간이 현저하게 단축됩니다. 이것은 생존 가능한 심근을 식별하고 심근 기능의 척도를 제공할 가능성이 있기 때문에 심근 조직 및 미토콘드리아와 특히 관련이 있습니다. 병리학적 심근의 마커로 효과적으로 기능하는 Gd가 있는 DEMRI와 달리 MEMRI는 생존 가능한 심근의 영역을 강조하여 섭취가 없는 생존 불가능한 심근을 표시합니다. 물의 T1 이완 시간을 감소시키는 상자성 특성으로 Mn은 축적되는 조직에서 긍정적인 이미지 대비를 제공하여 뛰어난 해부학적 묘사를 제공합니다.

T1 매핑 대부분의 심근 병리학은 T1 이완(경색, 근염, 비대, 허혈, 아밀로이드증, 유육종증)을 연장하지만, 지질 침착(부정맥성 우심실 이형성증), 철 침착(혈색소증) 및 리소좀 저장 장애(파브리병)는 이를 단축시킵니다. 강력한 상자성 특성으로 인해 Gd는 정상 심근과 비정상 심근 모두에서 T1을 단축시킵니다. T1 맵은 이미지 내의 각 복셀에 대한 T1 이완 시간을 평가하기 위해 확장기 동안 얻은 여러 이미지를 결합하여 생성되지만 반전 시간은 다릅니다. 각 복셀 강도 값은 복셀에 대한 T1 이완 시간을 나타내며 시각적 구분을 쉽게 하기 위해 색상으로 레이블이 지정됩니다. 인공물을 최소화하고 정밀도를 최대화하며 긴 숨참기를 피하면서 T1 회복 곡선의 균일한 샘플링을 결합하기 위해 다양한 이미징 프로토콜과 기술이 개발되었습니다. 후기 가돌리늄 증강과 비교하여 T1 매핑의 주요 잠재적 이점은 심근 질환의 더 미묘한 형태를 감지하고 이진 "흑백" 분류가 아닌 정량화를 제공하는 능력과 관련이 있습니다. 망간 강화 및 시간 최적화된 T1 매핑 프로토콜과 결합하여 이것은 후기 가돌리늄 강화에 의해 제공되는 보다 일반화된 세포외 및 혈관내 평가보다는 특정 조직 특성화를 허용해야 합니다.

T1 매핑은 윈도우잉 및 가변 신호 향상에 의해 도입된 오류를 제거하지만 사후 대비 T1 정량화는 가변 대비 동역학의 영향을 받을 수 있으며 정확한 획득 타이밍에 크게 의존합니다. 세포외 부피 분율(ECV)을 계산하기 위한 분배 계수의 유도 및 혈장 부피의 사용은 이러한 요인을 보정하기 위해 개발되었습니다. 이전 연구는 대동맥 협착증의 심근 섬유증 평가에서 ECV의 가치를 입증했으며, 3-Tesla(3T)에서 우수한 재현성을 보여주었고 이러한 값을 다른 중요한 바이오마커와 연관시켰습니다.

Mangafodipir 개발 초기에 염화마그네슘(MnCl2)을 투여한 동물 연구에서 Mn 독성이 발생했는데, 그 이유는 심근으로 Ca2+ 유입과 너무 강력하게 경쟁했기 때문입니다. 그것은 심근 기능 감소, 저혈압 및 심장 마비를 일으켰습니다.1 원하는 자기 및 운동 특성을 유지하면서 이러한 위험을 피하기 위해 두 가지 접근 방식이 개발되었습니다. 이들은 (i) Ca2+와의 경쟁을 방지하는 Mn2+ 이온을 결합시키는 킬레이트화, 및 (ii) Mn과 효과적으로 경쟁하고 심장 독성 가능성을 감소시키는 Ca2+ 이온의 병용 투여입니다.12 Mangafodipir는 Gd 조영제가 독성을 완화하는 것과 유사한 방식으로 이 두 가지 접근 방식 중 첫 번째를 활용합니다.

Gd 기반 DEMRI 이미징의 주요 한계는 비균질 경색 영역의 과대 평가를 초래하는 이기종 경색 주변 영역을 정량화하는 데 있습니다.33 현재까지 심근의 이 핵심 영역 내에서 실행 가능하고 잠재적으로 구제 가능한 심근 세포를 식별하기 위한 확립된 이미징 전략이 없습니다. 연구자들은 Mn 강화 MRI가 생존 가능한 심근 세포에 의한 활성 섭취로 인해 특정 비관류 의존적 분포를 통해 세포 이미징 방법을 제공할 것이라고 가정합니다. 이 새로운 조영제의 잠재적인 임상 적용은 가역적 허혈, 심근염 및 타코츠보 심근병증과 같은 가역적 심근 손상의 원인이 있는 환자의 심근에서 망간 흡수 및 칼슘 취급을 평가하는 것입니다. 이는 충족되지 않은 임상적 요구가 높은 환자 그룹에서 치료를 안내하고 예후를 가능하게 합니다.

연구의 근거 전임상 및 임상 데이터 Mangafodipir는 킬레이트화되지 않은 Mn 기반 조영제인 EVP1001-1과 비교한 동물 모델에서 사용되었습니다. 후자의 약제는 칼슘과 함께 투여하여 독성을 상쇄하는 반면, Mangafodipir(Teslascan)는 잠재적인 독성 효과를 상쇄하기 위해 DPDP(dipyridoxyl diphosphate)와 킬레이트화를 사용합니다.

이 연구는 Mn 조영제를 모두 사용하여 건강한 쥐의 심근에서 T1 단축을 성공적으로 평가했으며 딜티아젬을 동시에 투여하여 T1 단축(Mn 흡수)을 약 1/3로 줄인 것으로 나타났습니다.

Spath 등은 MEMRI(망간 강화 자기 공명)가 후기 가돌리늄 강화보다 심근 경색 크기를 더 잘 측정할 수 있음을 보여주었습니다. 데이터는 두 가지 중요한 결과를 나타냅니다. (i) DEMRI(Gd)에 의한 흉터의 과대 평가 및 (ii) MEMRI와 DEMRI 사이의 흉터 부피의 정량적 차이. 또한 그들은 MEMRI가 생존 가능한 심근의 직접적인 정량화를 제공하기 때문에 생존 능력 평가에서 우수하다는 것을 보여주었습니다.

또한, T1 매핑이 포함된 MEMRI는 확장성 심근병증 환자에서 변경된 망간 흡수 및 세포외 재분포율 감소를 보여주었습니다. 심근 경색 크기의 더 나은 정량화 및 생존 가능성 평가 외에도, 우리는 MEMRI가 가역적 허혈, 심근염 및 타코츠보 심근병증과 같은 가역적 심근병증에서 심근 회복 연구를 허용할 것이라고 가정합니다.

안전성 데이터 및 임상적 사용 자연적으로 발생하는 결핍은 거의 보고되지 않지만 Mn의 독성 영향은 선조체 및 담창구에 Mn이 축적되는 것으로 역사적으로 인식되어 왔으며, 주된 증상은 두통 및 정서적 불안정성이며, 파킨슨병 추체외로 증상 및 보행 장애(manganism)와 함께 나타납니다. 심각도가 증가하면서 발전합니다. 이러한 문제는 위에서 설명한 킬레이트화 및 칼슘 경쟁으로 극복되었습니다.

이 연구에 사용된 망간 제제인 Mangafodipir(현재 제네릭 제품)는 간 및 췌장 병변의 조사를 위해 인간에게 널리 사용되었습니다. 이 약제는 이제 심혈관 질환에 적용할 수 있도록 특허를 받았으며 큰 가능성을 보여줍니다.

광범위한 동물 연구와 인간에서의 사용으로 망가포디피르의 1상, 2상 및 3상 시험이 가능해졌습니다. 3상 임상 시험에서 624명의 환자가 부작용에 대해 평가할 수 있었습니다. 주입 관련 불편은 환자의 4%(n=24)에서 온정이 약(n=22) 내지 중간(n=2) 강도로 보고되었습니다. 6건의 심각한 부작용이 발생했습니다. 이 중 2건은 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 간주되었으며 한 환자에게서 발생했습니다. 이들은 이미 존재하는 림프부종이 있는 왼쪽 팔의 발진과 왼손의 표면 절단 후 패혈증으로 보고되었습니다. 321명의 환자에서 활력 징후를 모니터링했으며 이들 중 2명에서 임상적으로 중요한 혈압 변화가 기록되었습니다. 한 명은 수축기 혈압이 70mmHg 증가했고 다른 한 명은 수축기/이완기 혈압이 각각 50/40mmHg 증가했습니다. 혈액 화학 모니터링은 1명의 환자에서 빌리루빈 수치의 증가와 5명의 환자에서 높은 총 혈청 철분 수치를 나타냈습니다.

특수 인구: 특정 상호 작용, 신장 손상 또는 고위험 환자 연구가 제출되지 않았습니다. 18세 미만의 피험자는 시험에서 제외되었습니다. 3상 연구에서 624명의 환자 중 216명이 65세 이상이었다. 부작용 비율은 이 하위 그룹에서 더 낮았습니다(4% 대 9.3%). 빌리루빈은 257명의 환자에서 측정되었고 그 중 30명에서 비정상이었으나 심한 폐쇄성 간담도 질환은 제외 기준이었습니다. 138명의 환자가 간경변이 있는 것으로 기록되었습니다. 두 하위 그룹 모두에서 부작용 발생률이 증가하지 않았습니다. 624명의 환자 중 86명이 불특정 심혈관 질환을 앓고 있었다. 이 하위 그룹에서 부작용 발생률의 차이는 관찰되지 않았습니다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 일시적이고 경미한 정도였으며 두통, 메스꺼움 및 홍조가 가장 흔하게 보고되었습니다(1-10%). 드물게 보고된 이상반응은 피부 반응, 비염, 인두염, 복부 불쾌감, 심계항진, 위장 장애, 현기증, 감각 이상, 미각 변화, 발열 및 주사 부위 불편감(0.1-1%)이었습니다. 다른 이상반응은 매우 드물거나 드물었다. 반응 빈도는 주입 속도가 빨라질수록 증가하는 것으로 나타났습니다(4-6mls/분).

보다 최근에는 인간 심혈관 영상 및 질병에 대한 망가포디피르의 적용에 초점을 맞춘 임상 연구를 통해 심근 기능을 특성화할 수 있는 제제의 잠재력을 입증할 뿐만 아니라 심혈관 집단에 적용되는 이 많은 안전성 데이터를 강화했습니다.

제어 데이터 이 연구는 가역적 심근병증에서 이 새로운 심장 MRI 기술의 적용을 탐구하도록 설계되었습니다. 환자 코호트의 참가자는 건강한 지원자 그룹과 비교됩니다.