Manganforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MEMRI) ved iskæmisk, inflammatorisk og Takotsubo-kardiomyopati (MEMORY) (MEMORY)

BAGGRUND Hjertesvigt (HF) er en global pandemi, der påvirker mindst millioner mennesker verden over. På trods af de betydelige fremskridt inden for terapier og forebyggelse er dødeligheden og sygeligheden stadig høj og livskvaliteten dårlig.

Kardiomyopati refererer til sygdomme, der påvirker myokardiet, som kan føre til hjertesvigt.

Iskæmisk hjertesygdom (IHD) er den førende årsag til kardiovaskulær morbiditet og dødelighed i Det Forenede Kongerige (UK) og en vigtig årsag til reversibel kardiomyopati.

Takotsubo kardiomyopati (TTS) er en form for stress kardiomyopati, der er karakteriseret ved akut, forbigående venstre ventrikel dysfunktion (LV). Dette påvirker typisk spidsen, der strækker sig ud over et enkelt epikardiekar med efterfølgende angiografi, der afslører ikke-obstruktive koronarar. Det tegner sig for op til 2% af akutte koronarsyndrom (ACS) indlæggelser, og på trods af at det først blev beskrevet for 20 år siden, er dets patofysiologi dårligt forstået. Takotsubo forsvinder typisk over tid og anses for at have en godartet prognose, men akut kan det forårsage alvorlige komplikationer såsom alvorlig hjertesvigt, hjertearytmier og hjertestop.

Myokarditis er en inflammatorisk kardiomyopati med varierende ætiologi, som omfatter et bredt klinisk spektrum fra subklinisk sygdom til alvorlig hjertesvigt. I øjeblikket betragtes myokardiebiopsi som den gyldne standard i diagnosticering, selvom den er tilbøjelig til prøvefejl og kun klinisk indiceret i nogle få scenarier. Selvom hjerte-MRI i nogle tilfælde kan afsløre et 'typisk' mønster af myocarditis baseret på T2-ødem-billeddannelse, er sensitiviteten og specificiteten uklar og endnu ikke etableret, hvilket giver et begrænset diagnostisk udbytte. Myokarditis kan forsvinde spontant, opstå igen eller blive kronisk. I en tredjedel af biopsi-beviste tilfælde kan det føre til hjertesvigt, hjertetransplantation eller død. Som et resultat har det et betydeligt bidrag til den globale byrde af hjerte-kar-sygdomme.

Bedre forståelse af underliggende mekanismer og vurdering af reversibel myokardieskade er afgørende i diagnosticering, risikostratificering, behandling og intervention med potentiale til at ændre klinisk praksis.

Delayed-enhancement MR med Gadolinium Hjertebilleddannelse ved hjælp af delayed-enhancement magnetisk resonansbilleddannelse med gadolinium (DEMRI) er guldstandardmetoden til ikke-invasiv karakterisering af myokardiear og funktion, og er blevet et uvurderligt værktøj på området.

Gadolinium (Gd) er et fremragende kontrastmiddel i blodpools. På trods af en vis aktiv optagelse i hepatocytter, fungerer Gd som en passiv markør for det ekstracellulære rum. Chelereret til diethylentriamin-penteddikesyre (DTPA), Gd diffunderer hurtigt ind i det ekstracellulære rum, men dets molekylvægt forhindrer det i at trænge ind i intakte cellemembraner. Mange patologiske myokardietilstande har et større ekstracellulært volumen (ECV) og som følge heraf en større osmotisk gradient i forhold til sundt væv. Disse syge væv resulterer også i den forsinkede udvaskning af Gd-DTPA, hvilket resulterer i et øget signal set i patologiske områder på DEMRI. Den ikke-specifikke fordeling af Gd inden for det ekstracellulære rum betyder imidlertid, at direkte vurdering af levedygtighed ikke er mulig med DEMRI.

Mangan-forstærket MR (MEMRI) Mangan (Mn) var det første kliniske MR-kontrastmiddel. Hjerte-, lever- og nyreoptagelse af Mn forårsager markant forkortelse af MRI T1-relaksationstider, hvilket giver fremragende vævskontrastbilleddannelse. Mn-baserede kontrastmidler tilbyder potentiale for en bred vifte af MRI-platforme, der er blevet anvendt til vurdering af neuronal aktivitet og funktion, påvisning og sporing af lymfocytter16 og pancreas beta-celleaktivering samt evaluering af myokardielevedygtighed i forbindelse med iskæmi.

De mekanismer, hvorved Mn giver kontrastbilleddannelse i hjertet, afhænger af calcium (Ca) håndtering i myokardieceller. Under myokardiekontraktion optages Ca2+-ioner i myocytter overvejende gennem spændingsstyrede L-type Ca2+-kanaler, hvor de derefter udløser yderligere Ca2+-frigivelse fra det sarkoplasmatiske retikulum (excitation-kontraktionskobling). I diastole transporteres Ca2+ aktivt ind i sarkoplasmatisk retikulum af Ca2+-ATPase (SERCA2a), foruden passage ind i det ekstracellulære rum via Na+/Ca2+ udveksleren og optagelse i mitokondrier. Ændringer i denne Ca2+-håndtering, som følge af proteindysfunktion og defekte reguleringsmekanismer, forringer myocyttens evne til både at øge og reducere intracellulære Ca2+-koncentrationer, hvilket påvirker henholdsvis systole og diastole.

Calcium spiller en central rolle i excitations-kontraktionskobling og defekt Ca2+cykling er nøglen i de patofysiologiske og adaptive mekanismer for defekt kontraktil funktion og nedsat afslapning ved hjertesvigt. Eksperimentelle rapporter har vist reduceret sarkoplasmatisk reticulum Ca2+-opbevaring og frigivelse med nedsat SERCA2a-aktivitet og Na+- Ca2+-udskiftningsregulering. Den ændrede ekspression og aktivitet af spændingsstyrede L-type Ca2+ kanaler både i hjertesvigt og hypertrofi observeret i adskillige undersøgelser er endnu ikke fuldt ud forstået, selvom det klart fremhæver det centrale i calciumhåndtering i dette spørgsmål.

Mn fungerer som en Ca2+-analog, der tillader dens optagelse af spændingsstyrede Ca2+-kanaler, derfor optager celler med aktiv calciumhåndtering ivrigt Mn-ioner, i modsætning til infarktvæv, som mangler de nødvendige levedygtige mekanismer. Resultatet er en markant afkortning af T1-relaksationstider i væv med fungerende calciumhåndteringsmekanismer. Dette har særlig relevans for myokardievæv og mitokondrier, da det har potentialet til at identificere levedygtigt myokardium og give et mål for myokardiefunktion. I modsætning til DEMRI med Gd, der effektivt fungerer som en markør for patologisk myokardium, fremhæver MEMRI områder af levedygtigt myokardium, hvilket markerer ikke-levedygtigt myokardium ved dets fravær af optagelse. Med sine paramagnetiske egenskaber, der også reducerer T1-afslapningstider for vand, giver Mn positiv billedkontrast i vævene, hvor det akkumuleres, hvilket giver fremragende anatomisk afgrænsning.

T1-kortlægning Størstedelen af ​​myokardiepatologier forlænger T1-afslapning (infarkt, myositis, hypertrofi, iskæmi, amyloidose, sarkoidose), selvom lipidaflejring (arytmogen højre ventrikulær dysplasi), jernaflejring (hæmakromatose) og lysosomale lagringssygdomme) forkorter det (Fabry). På grund af dets potente paramagnetiske egenskaber forkorter Gd T1 i både normalt og unormalt myokardium. Et T1-kort genereres ved at kombinere flere billeder opnået under diastole, men med forskellige inversionstider, for at vurdere T1-relaksationstiden for hver voxel i billedet. Hver voxel-intensitetsværdi repræsenterer T1-relaksationstiden for voxelen og er mærket med farve for at lette visuel differentiering. Forskellige billeddannelsesprotokoller og -teknikker er blevet udviklet til at kombinere en jævn prøvetagning af T1-gendannelseskurven, mens artefakter minimeres, maksimeres præcision og lange vejrtrækninger undgås. De væsentligste potentielle fordele ved T1-kortlægning sammenlignet med sen gadoliniumforstærkning vedrører dets evne til at detektere diffuse mere subtile former for myokardiesygdom og at give kvantificering snarere end en binær "sort versus hvid" kategorisering. Kombineret med manganforstærkning og tidsoptimerede T1-kortlægningsprotokoller, skulle dette tillade specifik vævskarakterisering frem for den mere generaliserede ekstracellulære og intravaskulære vurdering, der leveres af sen-gadoliniumforstærkning.

Mens T1-mapping eliminerer fejl introduceret af vinduesvisning og variabel signalforbedring, kan postkontrast T1-kvantificering påvirkes af variabel kontrastkinetik og er stærkt afhængig af præcis timing af optagelsen. Udledningen af ​​fordelingskoefficienten og anvendelsen af ​​plasmavolumen til at beregne ekstracellulær volumenfraktion (ECV) er blevet udviklet til at korrigere for disse faktorer. Tidligere undersøgelser har vist værdien af ​​ECV i vurderingen af ​​myokardiefibrose ved aortastenose, vist fremragende reproducerbarhed ved 3-Tesla (3T) og har korreleret disse værdier med andre vigtige biomarkører.

Mangafodipir I sin tidlige udvikling forekom Mn-toksicitet i dyreforsøg med administration af magnesiumchlorid (MnCl2), fordi det konkurrerede for stærkt med Ca2+-indtrængen i myokardiet. Det forårsagede nedsat myokardiefunktion, hypotension og hjertestop.1 Der blev udviklet to tilgange til at omgå disse risici og samtidig bevare de ønskede magnetiske og kinetiske egenskaber. Disse er (i) chelering for at binde Mn2+-ionerne, der forhindrer konkurrence med Ca2+, og (ii) samtidig administration af Ca2+-ioner, der effektivt konkurrerer med Mn og reducerer dets kardiotoksiske potentiale.12 Mangafodipir anvender den første af disse to tilgange på samme måde som Gd-kontrastmidler modvirker toksicitet.

Den primære begrænsning af Gd-baseret DEMRI-billeddannelse ligger i at kvantificere den heterogene peri-infarktzone, hvor den resulterer i overvurdering af den ikke-levedygtige infarktregion.33 Til dato er der ingen etableret billeddannelsesstrategi til at identificere de levedygtige og potentielt reddelige cardiomyocytter inden for dette nøgleområde af myokardiet. Efterforskerne antager, at Mn-forstærket MRI vil give en metode til cellulær billeddannelse gennem specifik, ikke-perfusionsafhængig fordeling på grund af aktiv optagelse af levedygtige myokardieceller. Den potentielle kliniske anvendelse af dette nye kontrastmiddel vil være at vurdere manganoptagelse og derfor calciumhåndtering i myokardiet hos patienter med reversible årsager til myokardieskade såsom reversibel iskæmi, myocarditis og takotsubo kardiomyopati. Dette vil vejlede terapi og muliggøre prognosticering i disse patientgrupper med højt udækkede kliniske behov.

RATIONALE FOR STUDIE Prækliniske og kliniske data Mangafodipir er blevet brugt i dyremodeller, hvor det blev sammenlignet med et ikke-chelateret Mn-baseret kontrastmiddel, EVP1001-1. Mens sidstnævnte middel bruger samtidig administration med calcium for at modvirke toksicitet, anvender Mangafodipir (Teslascan) chelering med dipyridoxyldiphosphat (DPDP) for at modvirke potentielle toksiske virkninger.

Undersøgelsen vurderede med succes T1-forkortelse i det raske rottemyokardium ved anvendelse af begge Mn-kontrastmidler og viste reduceret T1-forkortelse (Mn-optagelse) med samtidig administration af diltiazem med ca. en tredjedel.

Spath et al har vist, at mangan-forstærket magnetisk resonans (MEMRI) er et bedre mål for myokardieinfarktets størrelse end sen gadoliniumforstærkning. Data indikerer to vigtige fund: (i) overvurdering af arret ved DEMRI (Gd) og (ii) kvantitative forskelle i arvolumenet mellem MEMRI og DEMRI. Desuden har de vist, at MEMRI er overlegen i vurdering af levedygtighed, da det giver en direkte kvantificering af levedygtigt myokardium.

Endvidere har MEMRI med T1-kortlægning vist ændret manganoptagelse og reduceret hastighed af ekstracellulær omfordeling hos patienter med dilateret kardiomyopati. Udover bedre kvantificering af myokardieinfarktstørrelse og vurdering af levedygtighed, antager vi, at MEMRI også vil tillade undersøgelse af myokardiegendannelse ved reversibel kardiomyopati såsom reversibel iskæmi, myokarditis og takotsubo kardiomyopati.

Sikkerhedsdata og klinisk brug Naturlig forekommende mangel rapporteres sjældent, men toksiske virkninger af Mn er historisk set blevet anerkendt med Mn, der akkumuleres i striatum og globus pallidus, hvor de overvejende manifestationer er hovedpine og følelsesmæssig labilitet, med parkinsoniske ekstrapyramidale symptomer og gangforstyrrelser (manganisme) udvikler sig med stigende sværhedsgrad. Disse bekymringer er blevet overvundet som beskrevet ovenfor med chelation og calcium-konkurrence.

Manganmidlet anvendt i denne undersøgelse, Mangafodipir (nu et generisk produkt), er blevet brugt i vid udstrækning hos mennesker til undersøgelse af lever- og bugspytkirtellæsioner. Midlet er nu patenteret til anvendelse på hjerte-kar-sygdomme og lover meget.

Omfattende dyreforsøg og anvendelse hos mennesker har muliggjort fase I, II og III forsøg med Mangafodipir. I kliniske fase III forsøg var 624 patienter evaluerbare for bivirkninger. Infusionsassocieret ubehag blev rapporteret hos 4 % af patienterne (n=24) en følelse af varme af mild (n=22) til moderat (n=2) intensitet. Seks alvorlige bivirkninger indtraf. Af disse blev to anset for muligvis/sandsynligt at være lægemiddelrelaterede og forekom hos én patient. Disse blev rapporteret som udslæt på venstre arm i nærværelse af allerede eksisterende lymfødem efterfulgt af en septikæmi efter et overfladisk snit i venstre hånd. Vitale tegn blev overvåget hos 321 patienter, og klinisk vigtige ændringer i blodtrykket blev registreret hos 2 af disse, den ene med et forhøjet systolisk blodtryk på 70 mmHg og den anden med forhøjet systolisk/diastolisk tryk på henholdsvis 50/40 mmHg. Monitorering af blodkemi indikerede stigninger i bilirubinniveauer hos én patient og høj total serumjern hos 5 patienter.

Særlige populationer: Der blev ikke indsendt nogen specifik interaktion, nedsat nyrefunktion eller højrisikopatientundersøgelser. Forsøgspersoner under 18 år blev ekskluderet i forsøgene. I fase III-studierne var 216 af de 624 patienter over 65 år. Hyppigheden af ​​bivirkninger var lavere i denne undergruppe (4 % vs. 9,3 %). Bilirubin blev målt hos 257 patienter og var unormal hos 30 af dem, selvom svær obstruktiv lever- og galdesygdom var et udelukkelseskriterium. 138 patienter blev registreret med cirrose. Der blev ikke fundet nogen øget frekvens af bivirkninger i nogen af ​​undergrupperne. 86 ud af de 624 patienter havde uspecificeret kardiovaskulær sygdom. Der blev ikke observeret nogen forskel i antallet af bivirkninger med denne undergruppe.

De mest almindelige rapporterede bivirkninger var forbigående og af mild intensitet, hvor hovedpine, kvalme og rødmen var hyppigst rapporteret (1-10%). Ikke almindeligt rapporterede bivirkninger var hudreaktioner, rhinitis, pharyngitis, abdominalt ubehag, hjertebanken, mave-tarmforstyrrelser, svimmelhed, paræstesier, ændret smagsfølelse, feber og ubehag på injektionsstedet (0,1-1%). Andre bivirkninger var meget sjældne eller sjældne. Frekvensen af ​​reaktioner viste sig at være øget med hurtigere infusionshastigheder (4-6 ml/minut).

For nylig har kliniske undersøgelser fokuseret på anvendelsen af ​​Mangafodipir til human kardiovaskulær billeddannelse og sygdom, hvilket styrker denne store mængde sikkerhedsdata, som anvendes på en kardiovaskulær population, samt viser midlets potentiale til at karakterisere myokardiefunktion.

Kontroldata Denne undersøgelse er designet til at udforske anvendelsen af ​​denne nye hjerte-MRI-teknik i reversibel kardiomyopati. Deltagere fra patientkohorten vil blive sammenlignet med en rask frivilliggruppe.